综述：全球药物发现格局的转变以及初创企业在提升国家能力方面所扮演的关键角色

《Drug Discovery Today》：Shifting global drug discovery landscape and the critical role of startups in strengthening national capabilities

本研究分析初创企业增长与国家药物发现能力的关系，发现中国、韩国、澳大利亚及加拿大在III期临床试验药物数量增长显著，而日、德、英则呈下降趋势。2000年后成立的初创企业贡献了更多创新疗法，如双抗和基因编辑药物，强调健全的初创生态系统对提升国家药物研发能力至关重要。

　　

Okuyama Ryo

变革性知识管理，日本先进科学技术研究院，品川Intercity Tower A，2-15-1 Konan，Minato-ku，东京108-6019，日本

摘要

本研究探讨了初创企业成长与国家药物发现能力之间的关系。通过分析美国三期试验中化合物的来源国与FDA批准药物的来源国，发现亚洲（尤其是中国）的增长势头强劲。韩国、澳大利亚和加拿大也表现出增长趋势，而日本、德国和英国进入三期试验的药物数量则有所下降。国家在全球药物发现中的份额增长以及2000年后成立的初创企业对三期候选药物的研发贡献之间存在显著相关性，这凸显了强大初创生态系统的重要性。2000年之后的初创企业产生了更多采用新研发模式的化合物。这些发现对加强国家药物发现能力的创新政策、生物制药联盟及投资策略具有重要意义。

引言

长期以来，人们一直认识到初创企业在新药发现中的关键作用，尤其是在创新药物研发方面。[1]，[2] 近年来，初创企业在改进型新药的发现中也已成为主导力量，[3] 这表明无论药物的新颖程度如何，它们的贡献都在不断增加。然而，Kneller对1998年至2007年间美国食品药品监督管理局（FDA）批准的创新新药的分析显示，初创企业的贡献主要发生在美国。[1] 最近的一项研究显示，自2020年以来，89%的由初创企业研发的、最终获得FDA批准的晚期药物来自美国和一些欧洲国家。[3] 因此，初创企业的成长与美国和欧洲以外国家的药物发现能力之间的关系仍不明确。

历史上，美国、日本和某些欧洲国家一直是全球药物发现的主要贡献者。[4]，[5] 近年来，多个亚洲国家正在发展其生物医学创新生态系统，预计这将增加它们对全球药物发现的贡献。[6] 特别是中国在全球临床研发资产中的份额迅速增长，韩国的份额也有所提升。[7]，[8] 然而，管线分析通常会统计从一期到监管批准的所有研发阶段的资产，其中包括许多尚未在临床研究中证明概念（POC）的早期阶段资产。由于COVID-19之后对小型生物制药公司的投资激增，[9] 初创企业越来越多地自行开展早期临床试验。[10]，[11] 因此，可能有大量质量相对较低的药物候选物进入早期临床测试阶段。因此，仅仅统计临床研发中的资产数量可能无法准确反映一个国家的药物发现能力。为了解决这一问题，本研究通过统计已在临床试验中证明概念的三期化合物数量来衡量各国的当前药物发现能力。通过将分析范围限制在那些已经证明概念的化合物上，本研究旨在更准确地反映一个国家的药物发现成果质量。此外，鉴于新药研发的漫长周期，关注仍在研发中的化合物而非已获批准的化合物，可以更客观地比较各国的药物发现能力。

本研究重点关注在美国进行的三期临床试验中的化合物。选择美国作为研究对象是因为它占据了全球药品市场的约40%，并且是全球药物研发的典型起点。近年来，全球上市药物在美国开始临床研发的倾向日益增强，[11] 使得基于美国的临床试验成为评估全球药物发现能力的合适基准。首先，确定了美国三期试验中化合物的创始公司或研究机构的国籍，以便比较各国当前的药物发现能力。然后，将这一分布与过去FDA批准的新药的创始公司国籍分布进行对比，揭示了各国药物发现能力的最新变化。

为了分析初创企业成长与各国药物发现能力之间的关系，本研究确定了三期化合物的创始公司或研究机构，计算了各国初创企业对三期化合物的贡献，并研究了初创企业贡献与各国药物发现能力变化之间的相关性。将国家层面的药物发现表现与初创企业活动联系起来的定量实证研究较为罕见，这凸显了本研究的新颖性。此外，还分析了2000年及以后成立的初创企业研发的三期化合物的特点，包括其研发模式以及是否获得了快速通道（Fast Track）或突破性疗法（Breakthrough Therapy）认定，以进一步阐明初创企业在新药研发中的具体贡献方式。

基于这些发现，我讨论了国家政策与药物发现能力之间的关系，并提出了加强初创生态系统的政策建议。同时，我还探讨了制药公司应采取的联盟策略，以应对全球药物发现格局的变化以及初创企业贡献的增加，从而为制药行业提供实际建议。

方法论

数据收集和分析方法详见附录A。简要来说，三期化合物的信息来自Cortellis Competitive Intelligence（Clarivate）数据库，FDA批准药物的信息来自FDA官方网站。研究排除了预防性疫苗、生物类似药和诊断试剂。三期化合物的创始组织及其国籍信息来自Cortellis数据库，并将这些组织分类为非营利性机构等。

三期药物候选物的来源国

目前在美国进行三期临床试验的药物候选物的创始组织（包括公司和非营利机构）来自多个不同的国家和地区（图1A）。超过一半的三期化合物来自美国机构，表明美国在全球药物发现中继续发挥着主导作用。中国是第二大贡献者，负责了近10%的化合物研发。

讨论与结论

近年来，亚洲在全球药物发现中的地位日益突出。特别是中国，其全球药物发现能力迅速提升，现已成为美国之后二期临床试验中药物候选物研发的第二大贡献者。此外，韩国、澳大利亚和加拿大的贡献也显著增加。

过去十年间，中国作为国家政策的一部分，一直在战略性地加强其生物制药产业。

作者贡献声明

Okuyama Ryo：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、方法论设计、调查、数据分析、概念构建。

资助

本研究得到了日本学术振兴会（JSPS KAKENHI，资助编号JP25K05278）的支持。

利益冲突声明

Okuyama Ryo是日本医学研究开发机构（AMED）、九州大学学术研究与产业合作管理办公室以及鹿儿岛大学科学与工程学院的顾问。他还担任九州-冲绳大学创业生态系统（PARKS）和九州大学“量子大学创新周期”（QUICK）项目的资助评审委员会成员，该计划旨在支持基于大学的研发活动。