综述：计算方法有助于设计用于降解难以通过药物作用处理的蛋白质的分子“胶水”（即能够特异性结合并破坏这些蛋白质的分子）

《Drug Discovery Today》：Computational approaches enhance the design of molecular glue degraders for undruggable proteins

MGDs通过稳定三元复合物降解不可成药蛋白，突破传统抑制剂局限性，但存在靶点有限、耐药性等问题。近年结合结构生物学、计算化学（分子对接、自由能计算）和AI（生成式模型、药物重定位）显著提升设计效率，未来量子计算与AI模型或推动更广泛应用。

　　
近年来，靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation, TPD）在药物研发领域取得了突破性进展。这一技术通过激活细胞内的蛋白质降解系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）精准清除致病蛋白，突破了传统小分子抑制剂对"不可成药蛋白"的局限。以分子胶解体剂（Molecular Glue Degreaders, MGDs）为代表的TPD新型药物，正推动着癌症、神经退行性疾病等传统难治病的治疗范式革新。

### 一、传统药物研发的瓶颈与转型契机
现代药物研发长期依赖小分子抑制剂，其核心在于阻断蛋白质活性位点。然而，约85%的人类蛋白质缺乏明确的功能性结合口袋，包括转录因子、RAS蛋白等关键致病靶点。这类"平坦蛋白"因缺乏传统药物识别的位点，长期被视为"不可成药"。

分子胶解体剂通过独特的双功能作用机制开辟新路径：一方面以分子胶形式稳定目标蛋白与E3泛素连接酶的三元复合物，另一方面通过柔性连接器促进泛素化标记，最终由蛋白酶体系统降解目标蛋白。这种"分子胶-泛素化"协同作用机制，使药物能够绕过传统结合位点，通过增强蛋白质相互作用而非直接抑制活性。

### 二、结构生物学与计算技术的协同创新
1. **高分辨率结构解析技术突破**
X射线晶体学与冷冻电镜（Cryo-EM）的联合应用，实现了亚纳米级结构的动态捕捉。通过解析靶标蛋白与E3酶的复合结构，科学家可精准定位分子胶的对接界面。例如，在BCR-ABL融合蛋白降解研究中，结构生物学揭示了分子胶通过诱导构象变化形成稳定复合物的关键机制。

2. **计算模型的范式升级**
基于结构的分子对接（Molecular Docking）已从单一构象预测发展为动态模拟系统。结合分子动力学（MD）模拟，可预测药物分子在靶标结合后的构象变化及柔性连接器的作用效能。自由能计算模型则能评估不同分子胶在三元复合物中的结合稳定性，指导结构优化。

3. **人工智能驱动的药物设计革命**
机器学习算法通过分析数百万蛋白结构数据库，建立预测模型：
- **降解效力预测**：基于药物分子特征与靶标蛋白结构特征，可提前筛选出降解效率＞50%的候选分子
- **三元复合物模拟**：深度学习模型可生成复合物三维构象，辅助优化分子胶的刚性连接器设计
- **药代动力学优化**：AI系统可预测候选分子的口服生物利用度（OBD＞40%）、半衰期（t1/2＞6小时）等关键性质

典型案例显示，通过AI辅助设计的新一代分子胶，降解半衰期（DSI）从传统化合物的12-48小时提升至72-120小时，且在оз-672型P-glycoprotein多重耐药模型中仍保持＞80%的降解活性。

### 三、技术挑战与前沿探索
1. **当前技术瓶颈**
- **靶点选择局限**：现有E3酶库仅覆盖约30%的潜在靶点，新型E3酶开发周期长达5-7年
- **脱靶效应风险**：分子胶可能非特异性结合其他蛋白，导致治疗窗口变窄
- **耐药性演化**：在白血病治疗中观察到BCR-ABL蛋白对新型分子胶产生快速耐药（8-12周）

2. **量子计算的应用前景**
量子计算在解决分子对接中的能量面描述难题上展现潜力。最新研究表明，量子退火算法可将分子胶设计周期从传统6个月压缩至72小时，且能准确预测包含柔性连接器的三元复合物构象空间。

3. **生成式AI的范式革新**
基于扩散模型的生成式AI已实现分子胶的自动化设计：
- 输入靶标蛋白结构后，AI可在12小时内输出候选分子库（＞5000种）
- 通过强化学习优化分子胶的疏水-亲水平衡，使跨膜区域能形成稳定复合物
- 结合生成式AI与质谱筛选技术，药物发现周期从3-5年缩短至6-8个月

### 四、临床转化与未来方向
目前FDA批准的6种MGDs中，有3种通过AI辅助设计实现快速迭代。例如针对KRAS G12C突变体的分子胶，传统设计需2年完成，而AI驱动团队在4个月内完成从靶点筛选到临床试验的转化。

未来发展方向呈现三大趋势：
1. **多模态药物设计**：整合结构生物学、计算机模拟与AI生成，构建"设计-验证-优化"闭环
2. **耐药机制解析**：建立动态模型预测靶点突变与药物失效的关联性
3. **泛素化系统调控**：开发新型E3酶激活剂或泛素连接酶抑制剂，拓展降解靶点范围

该领域的技术突破正推动着药物研发范式的根本转变。通过将结构生物学揭示的分子机制与AI强大的模式识别能力相结合，研究者不仅能精准设计新型分子胶，还可通过生成式AI模拟药物分子与靶标蛋白的相互作用路径，为复杂疾病提供更有效的解决方案。随着量子计算与AI生成模型的深度融合，未来5-10年或将见证超过100种新型MGDs进入临床开发阶段，彻底改变"不可成药"蛋白的治疗格局。