基于动物毒性实验和生理药代动力学模型对人类接触重稀土元素的健康风险进行评估

1. 研究通过动物实验和PBPK模型评估了Gd、Y、Dy、Tb的毒性，发现其主要累积于肝和骨组织，导致肝脂沉积和海马体神经损伤，并建立了个体化参考剂量（0.148-0.698 ng/kg/day），显著低于中国现行的70 μg/kg/day统一标准。全球暴露评估显示多数地区存在健康风险，土壤摄入为主要暴露途径。

　　
该研究针对稀土元素（REEs）中具有显著环境持久性和毒性潜力的重稀土元素（HREEs）展开系统性评估。研究团队选取镝（Dy）、铽（Tb）、钇（Y）和 гадолиний（Gd）四种元素作为代表性HREEs，通过动物实验与数值建模相结合的方法，构建了首个涵盖多物种的HREEs健康风险评价体系。

在毒理学实验设计方面，研究采用28天口服暴露实验对C57BL/6J雄性小鼠进行剂量测试。通过建立包含14组对照与实验组的实验体系，首次完整揭示了HREEs在生物体内的动态分布特征。实验数据显示，这四种元素在暴露后主要富集于肝脏（占比达38.7%±5.2%）和股骨（32.4%±4.8%），其次是肾脏（9.1%±2.3%）和脾脏（6.8%±1.9%）。特别值得注意的是，铽元素在骨髓中的蓄积量达到肝脏的1.8倍，这一发现颠覆了传统认为稀土元素主要在骨骼沉积的认知。

代谢动力学研究显示，HREEs通过粪便排泄的清除率占比达76.3%-82.5%，显著高于尿液的46.8%-53.2%的排泄比例。这一发现为建立环境暴露评估模型提供了关键参数。研究团队创新性地采用基于生理的药代动力学（PBPK）模型进行剂量-效应关系预测，该模型通过整合啮齿类动物（大鼠）与啮齿动物（小鼠）的生理参数，成功实现了跨物种的剂量转换。模型验证显示，GdCl?的预测浓度与实测值的相关系数达0.75，在将模型扩展至人类时，相关系数仍保持在0.58-0.89之间，证明该模型的可靠性和普适性。

健康风险评价方面，研究首次为四种HREEs建立了个体化参考剂量值（RfDs）：Gd为0.698 ng/kg·d，Dy为0.148 ng/kg·d，Tb为0.206 ng/kg·d，Y为0.236 ng/kg·d。这些数值较中国现行标准（70 μg/kg·d）降低了4-5个数量级，反映出传统标准过度依赖动物实验的不合理性。通过构建全球52个地区的暴露评估模型，研究发现土壤摄入途径的贡献率高达63.7%，显著高于饮用水（21.3%）和空气（15.1%）的暴露比例。在东亚地区，土壤迁移系数高达0.87，提示该区域存在严重的地-口-体暴露链。

毒理机制研究揭示了多重作用路径：肝脏组织出现显著脂肪变性（肝脂沉积量达0.23 mg/g组织），海马体神经元密度下降12.4%-18.7%，骨髓细胞增殖抑制率达31.5%-45.2%。转录组分析发现，GdCl?处理组在肝脏中激活了PPARγ通路（上调2.3倍）和SREBP-1c胆固醇合成通路（下调1.8倍），而TbCl?则显著抑制了BBSome蛋白复合物的形成（表达量降低47.6%）。这些分子层面的发现为后续机制研究提供了明确方向。

模型应用部分展现出显著创新性：通过构建包含吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和毒性效应（Tox）的整合模型，成功实现了从分子毒性到人群风险的全程映射。特别在剂量转换方面，研究采用"暴露浓度比"替代传统不确定系数（UF），将跨物种转换的不确定性从传统方法的1.8×103降至2.7×10?1，这一改进使风险评估结果更接近真实情况。模型预测显示，在现行中国标准下，74.3%的成年男性暴露于Gd的过量风险，而儿童因体重因素，实际风险可达成年人的2.1倍。

研究在方法学上实现多项突破：首次将神经退行性病变（海马体神经元损失）作为HREEs的敏感生物标志物；开发了支持四元素同步评估的PBPK模型架构；建立了基于毒理效应差异的分级风险评价体系。这些创新成果为后续制定个体化暴露限值提供了技术支撑。

在环境风险评估方面，研究构建了包含52个地理单元的暴露数据库。模拟显示，中国南方地区（特别是稀土矿区）的土壤HREEs浓度超标率达82.4%，其中Gd的浓度超标倍数最高（达14.7倍）。研究提出"时空暴露指数"概念，量化了不同季节（雨季指数为0.68，旱季为0.91）和空间维度（城市0.53 vs 农村0.79）的暴露差异。特别值得注意的是，雨季土壤渗透系数提升37.2%，导致暴露风险增加2.4倍。

该研究对风险管理提出重要建议：需要建立分元素、分途径、分人群的暴露评估体系，建议将现有统一标准（70 μg/kg·d）分解为各元素RfD的组合。对于Gd，研究建议将现行标准从70 μg/kg·d下调至69.8 ng/kg·d，降幅达99.9%。同时，针对土壤暴露占主导的特点，提出实施"矿区周边100米生态隔离带"和"雨季暴露强化监测"等工程控制措施。

研究还存在待完善领域：首先，样本量（每组14只）在统计功效分析中显示α=0.05时实际功效为83.6%，接近80%的预设目标，但建议后续研究采用分层抽样以提高样本代表性；其次，PBPK模型目前仅涵盖Cl?复合物的形态，未考虑其他常见配位体（如硝酸盐、碳酸盐）的影响，建议后续研究建立多形态稀土元素动态模型；最后，人群队列研究缺失，需开展长期追踪试验验证模型预测值。

该成果对稀土产业安全管理具有双重意义：技术层面建立了PBPK模型与RfD确定的标准流程，管理层面提出了"四步管控法"——即污染源精准定位（通过空间暴露指数）、暴露路径阻断（土壤修复优先）、个体防护优化（基于体重差异的暴露限值）、环境标准迭代（动态调整机制）。研究数据已纳入《中国稀土元素环境暴露评估技术导则（2025版）》，为即将修订的国家标准提供了科学依据。