综述：N-酰基腙：在药物发现中的应用与进展

《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》：N-Acylhydrazones: applications and advances in drug discovery

N-酰基hydrazones（NAHs）作为药物设计的重要结构，因其多样的生物活性（如抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒等）和可调的理化性质受到广泛关注。本文系统综述了NAHs的合成策略、结构-活性关系及在疾病治疗中的应用进展，包括抗癌活性分子（如抑制FTO、AURKA、HDAC6等靶点）、抗糖尿病/肥胖新药开发、抗病毒及抗寄生虫药物设计，以及通过PROTACs技术实现蛋白降解治疗的新策略。研究指出，NAHs的构象灵活性、氢键形成能力及金属配位特性使其成为多靶点药物设计的理想平台，但代谢稳定性和毒性问题仍需通过结构优化（如疏水基团修饰、立体异构控制）及分子杂交策略解决。未来需结合计算化学与实验验证，进一步开发高效低毒的NAHs类药物。

　　
N-酰基 hydrasers（NAHs）作为药物研发中的重要结构单元，近年来因其独特的化学性质和广泛的应用潜力备受关注。本文系统梳理了NAHs在抗肿瘤、抗病毒、抗炎、神经退行性疾病及抗菌等方面的研究进展，并探讨了其结构优化策略与未来发展方向。

### 一、NAHs的化学特性与结构优势
NAHs的核心结构由酰基、酰胺基和亚胺基团构成，具有以下显著特征：
1. **化学可塑性**：通过改变酰基的取代基（如羟基、甲氧基、氟原子等），可调控分子的亲脂性、极性及溶解度，适应不同药代动力学需求。
2. **构象多样性**：E/Z异构体与反式/顺式构象的平衡，赋予分子与靶标结合的灵活性。例如，Z-构象因氢键稳定作用更常见，而甲基取代可诱导构象变化，影响生物活性。
3. **多靶点结合能力**：通过氢键、π-π堆积等相互作用，NAHs可同时作用于多个生物靶点，如酶、受体和DNA。例如，化合物54通过氢键与AChE的Tyr155和Ser147结合，同时形成疏水相互作用，增强抑制效果。

### 二、NAHs在疾病治疗中的应用
#### （一）抗肿瘤研究
1. **白血病治疗**：化合物2和3通过抑制FTO酶（RNA去甲基化酶），在体外和体内实验中均表现出高效抗白血病活性。其IC50值低至0.35 μM（NB4细胞系），且通过诱导凋亡和调控Bcl-2/caspase-3通路实现双重机制。
2. **肺癌与乳腺癌靶向**：化合物4（IC50=7.19 μM）通过抑制A549细胞增殖，阻断微管形成，并降低HIF-1α表达，展现出优于顺铂的细胞毒性选择性。
3. **多靶点抗癌策略**：化合物17和18通过干扰微管聚合，诱导多倍体细胞和微管网络崩解。分子对接显示，3’-甲氧基取代可增强对微管蛋白的亲和力，IC50值低至0.32 μM（HCT116细胞系）。

#### （二）抗代谢性疾病
1. **糖尿病治疗**：基于DPP-4抑制的NAHs（如化合物21-24）通过优化电子效应和空间构象，IC50值降至2.93 μM，较西格列汀更具选择性。
2. **肥胖干预**：化合物26通过替换醛基为酰基 hydrazole，同时实现EC50=60 nM的脂质抑制活性与IC50=34.3 μM的细胞毒性平衡，激活AMPK通路抑制脂肪生成。

#### （三）抗病毒与抗菌
1. **冠状病毒抑制**：化合物31和32通过非共价结合抑制SARS-CoV-2主蛋白酶（MPro）和蛋白酶（PLPro），IC50值低至0.73 μM，且在Vero E6细胞中无显著毒性。
2. **抗寄生虫活性**：针对锥虫的化合物69通过抑制TcNTR酶，IC50=5.4 μM，选择性指数（SI）达119.5，优于传统药物 Benznidazole（SI=1390）。
3. **广谱抗菌**：化合物62对念珠菌、隐球菌等真菌的MIC80值低至60 ng/mL，显著优于卡泊芬净（MIC80=1.5 μg/mL）。

#### （四）神经退行性疾病治疗
1. **阿尔茨海默病**：化合物52通过抑制AChE（IC50=2.98 μM）和抗β-淀粉样蛋白纤维聚合（IC50=17.1 μM），同时展现抗氧化活性（DPPH清除率88%）。
2. **帕金森病**：化合物38（IC50=82 nM）和39（IC50=104 nM）作为MAO-B抑制剂，通过氢键与Tyr332和Asp283结合，展现出与标准药物Lazabemide相当的抑制效果。

#### （五）抗炎与免疫调节
1. **COX-2/PLA-2双重抑制**：化合物44通过抑制COX-2（IC50=4.55 μM）和PLA-2（IC50=4.55 μM），在关节炎模型中减少PGE2生成37.6%，且溃疡风险低于吲哚美辛。
2. **炎症因子调控**：化合物45-47通过抑制15-LOX（IC50=1.72 μM）和COX-2（IC50=49 nM），在rat paw edema模型中降低炎症指数达60%。

### 三、结构优化策略与挑战
1. **电子效应调控**：引入吸电子基团（如硝基、氯代苯基）可增强DPP-4抑制活性（如化合物23的IC50=2.93 μM）。
2. **空间构象优化**：通过疏水基团（如3’-甲氧基苯基）增强与靶标结合稳定性，如化合物17的微管抑制活性提升8.3倍。
3. **代谢稳定性提升**：将醛基替换为酰基 hydrazole（如化合物26），可减少氧化代谢，提高半衰期达3.2倍。
4. **多靶点协同**：如化合物62通过抑制Cryptococcus neoformans的3PHC酶（IC50=0.78 μg/mL）和破坏细胞膜结构，实现广谱抗真菌活性。

### 四、临床转化瓶颈与解决方案
1. **毒性问题**：传统NAH类药物（如硝呋烷酮）因代谢产物毒性被限制使用。新型化合物通过疏水-亲水平衡调控（如化合物26的logP=2.1），将细胞毒性降低至IC50>120 μM。
2. **生物利用度**：采用前药设计（如酯化酰基 hydrazole）提升口服生物利用度（OBD），如化合物28的CYP450抑制率降低至5%以下。
3. **靶向递送**：结合PROTAC技术（如化合物55通过硫醇键与蛋白酶体结合），可特异性降解致病蛋白（如Aβ42）。

### 五、未来研究方向
1. **计算辅助设计**：整合分子动力学模拟（如化合物62与3PHC的动态结合）和人工智能筛选（如深度学习预测MAO抑制活性），缩短药物研发周期。
2. **临床前验证**：针对高潜力候选物（如化合物55的BuChE抑制活性达70 nM），需开展大动物药代动力学研究，评估安全性窗口。
3. **多组学整合**：结合蛋白质组学（如化合物63靶向RL2蛋白）和代谢组学，解析NAHs的作用机制。

### 六、总结
NAHs凭借其结构可塑性和多功能性，已成为抗肿瘤、抗病毒及神经退行性疾病治疗的重要候选结构。当前研究通过分子杂交（如NAH-吡咯啉酮复合物）、生物电子等排体替换（如硝基苯基取代）和构象刚性化策略，显著提升了靶点选择性和疗效。未来需突破代谢稳定性与毒性平衡难题，结合单细胞测序和类器官模型，推动NAHs向临床转化。