磷辅助C-OH键活化实现糖类直接脱氧芳基化：一种稳定糖基供体的自由基交叉偶联新策略

《Nature Communications》：Direct deoxygenative arylation of saccharides via phosphorus-assisted C?OH bond activation

本研究针对传统糖基供体不稳定、需预功能化等问题，开发了通过磷试剂原位激活糖类天然羟基的策略，利用Zn/I2体系引发β-断裂关键步骤，实现了镍催化下与芳基碘化物的直接脱氧芳基化反应。该方法成功构建了结构多样的芳基C-糖苷，为药物-糖缀合物及治疗剂的合成提供了新途径，具有重要的合成应用价值。

　　

糖类化合物在生命体系中扮演着至关重要的角色，而C-糖苷作为一类糖苷类化合物，其糖苷键由稳定的C-C键构成，相较于传统的O-糖苷和N-糖苷，具有优异的化学稳定性和酶稳定性。这种独特的稳定性使得C-糖苷，特别是芳基C-糖苷，在药物开发、化学生物学和材料科学等领域展现出巨大的应用潜力。近年来，多个芳基C-糖苷类药物已成功应用于糖尿病、感染和癌症等疾病的治疗，例如达格列净（Dapagliflozin）就是一种著名的SGLT2抑制剂类降糖药。

然而，芳基C-糖苷的高效合成一直是有机合成领域的挑战。传统的合成策略主要依赖于糖基供体（如糖基卤化物、糖基砜、糖基磷酸酯等）与芳基化合物的自由基交叉偶联反应。这些方法虽然有效，但通常面临两大瓶颈：其一，许多糖基供体本身稳定性差，不易储存和操作；其二，糖类化合物在反应前需要在其异头碳（anomeric carbon）位点进行预官能团化，增加了合成步骤和成本。因此，开发一种能够直接利用糖类分子上天然、稳定的羟基作为反应位点，且使用稳定、易得的糖基供体的通用合成方法，具有重要的科学意义和实用价值。

近年来，β-断裂策略为挑战性的C-O键活化提供了新思路。该策略理论上可以直接激活糖类上的天然羟基，实现脱氧转化，从而绕过异头碳的预官能团化步骤。然而，将β-断裂策略应用于芳基C-糖苷的合成却鲜有成功报道，这主要是由于活化试剂与后续交叉偶联所需的金属催化剂之间存在兼容性问题。2021年，MacMillan课题组报道了一例N-杂环卡宾（NHC）介导的β-断裂策略用于醇的脱氧芳基化，其中仅涉及少数几个芳基C-糖苷的合成，表明该领域仍存在广阔的探索空间。

在此背景下，南洋理工大学池永贵教授团队在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究，题为“Direct deoxygenative arylation of saccharides via phosphorus-assisted C-OH bond activation”。该研究成功开发了一种磷辅助的β-断裂策略，实现了糖类与芳基碘化物的直接脱氧芳基化反应，为芳基C-糖苷的合成提供了一条简洁、高效的新路径。

研究人员为开展此项研究，主要运用了几个关键技术方法：首先，他们建立了以镍催化剂（NiCl₂dtbbpy）、磷试剂（ClPPh₂）、有机碱（Cy₂NH）和促进剂（DMAP）为核心的反应体系，并使用锌粉（Zn）和碘（I₂）作为还原剂和氧化剂来引发关键的自由基生成步骤。其次，他们通过系统的底物范围考察，验证了该方法对多种芳基碘化物（包括具有不同电子效应和位阻的取代芳烃、杂芳烃）以及多种糖类（如吡喃糖、呋喃糖、二糖）的普适性。再者，他们通过克级规模反应和生物活性分子（如薄荷醇、冰片、胆固醇等）的后期糖基化修饰，展示了该方法的合成实用性。此外，机理研究结合了自由基捕获实验、关键中间体验证以及密度泛函理论（DFT）计算，深入阐明了反应机理。

反应开发

研究人员以苄基保护的糖基供体1a和碘苯2a为模型底物，对反应条件进行了系统优化。最终确定的最佳条件为：使用NiCl₂dtbbpy作为催化剂，ClPPh₂作为磷试剂，DMAP促进缩合反应，Cy₂NH作为碱，1,4-二氧六环为溶剂，Zn作为还原剂，I₂作为氧化剂。在0.1 mmol规模上，目标产物3的分离产率可达86%。控制实验表明，镍催化剂、磷试剂、锌和碘都是反应不可或缺的组分，反应在空气环境下几乎被完全抑制。溶剂筛选发现1,4-二氧六环效果最佳，使用锰（Mn）替代锌作为还原剂会导致产率急剧下降，这归因于锰更强的还原性可能导致糖基自由基和镍物种的过度还原，引发副反应。

反应范围

在最优条件下，研究人员首先考察了芳基碘化物的底物范围。结果表明，无论是带有给电子基团还是吸电子基团的对位取代芳基碘化物，都能顺利参与反应，以良好至优秀的产率得到目标芳基C-糖苷（3-12, 19）。Hammett分析显示正ρ值（+0.32），表明芳基碘化物上的吸电子取代基能加速反应，这支持了氧化加成步骤中负电荷离域到芳环的机理假设。该反应对氯代或溴代芳基碘化物（8,9）表现出良好的化学选择性，这得益于镍催化剂对芳基碘化物的氧化加成速率远高于芳基氯化物或溴化物。间位取代（13,14）和邻位取代（15）的芳基碘化物也能反应，但产率有所降低，这体现了取代基的电子效应和位阻效应。双取代芳基碘化物，包括达格列净类似物（17），也能以良好产率得到产物（16-18）。吡啶（20-21）和噻吩（22）等杂环底物同样适用，进一步拓展了方法的适用范围。

研究还重点展示了该方法在生物活性分子后期功能化中的应用，成功合成了一系列药物-糖缀合物（23-29）。例如，缓解咽喉刺激的薄荷醇、抗肿瘤剂紫苏子醇、中药成分冰片、半乳吡喃糖、尿苷和胆固醇等生物活性分子的芳基碘化物衍生物，都能与糖基供体高效偶联，得到相应的糖基化缀合物。此外，该方法还可用于香料分子（如罗丹醇衍生物29）的糖基化修饰，显示出在优化分子性质方面的潜力。

随后，研究人员考察了糖基供体的适用范围。除了苄基保护的糖类，甲基（30,33,36）、异丙叉基（31,41-44,46）、乙酰基（39,40）和硅基（43,44）等保护基团都能很好地兼容。除了甘露吡喃糖，葡萄糖吡喃糖和半乳吡喃糖也表现出良好的反应性，能高效地得到相应产物（32-36）。然而，对于这些底物，尽管进行了大量优化，产物的立体选择性仍然较差，这被归因于C2位位阻效应（有利于β-进攻）和动力学异头效应（有利于α-进攻）的竞争。值得注意的是，产物34的β-异构体是合成II型糖尿病药物达格列净的关键前体。其他吡喃糖，包括鼠李吡喃糖、阿拉伯吡喃糖和葡萄糖胺，在标准条件下都能以优异的立体选择性得到芳基C-糖苷（37-39），其中38和39的高β-选择性归因于其α-面C2取代基的强位阻效应。令人鼓舞的是，二糖也能顺利发生脱氧芳基化反应，以良好产率得到目标产物（40,41）。

除了吡喃糖，几种呋喃糖也能高效地发生脱氧芳基化反应，以中等至优秀的产率得到单一构型的产物（42-45）。研究还发现，糖分子C6位的羟基也能参与脱氧交叉偶联反应，但由于生成的原位伯烷基自由基更容易发生无效的氢原子攫取副反应，导致目标产物（46）的产率较低。

机理研究

为了阐明反应机理，研究人员进行了详细的机理实验和DFT理论计算。自由基捕获实验（加入丙烯酸苄酯）抑制了主反应，并检测到了INT5与丙烯酸苄酯的加成产物以及可能由INT4与丙烯酸苄酯反应产生的分解产物，这支持了反应经历自由基途径的假设。直接使用糖基碘化物作为底物仅得到27%产率，表明糖基碘化物可能作为瞬态中间体存在，但并非目标产物形成的主要途径。此外，直接使用中间体INT1作为底物也能以相当的产率得到目标产物。NMR和HRMS分析为INT2和INT3作为反应中间体提供了进一步的证据。

DFT计算清晰地描绘了糖基自由基生成的能垒图。S1被碘氧化生成S2是热力学有利的。S2的水解是高度放热过程。随后，中间体S3发生单电子转移（SET）步骤，计算表明电子从锌转移是热力学有利的（ΔG = -76.6 kcal/mol），而从[Ni^I]物种转移电子则不利（ΔG = 55.5 kcal/mol）。利用Marcus理论计算得到该SET过程的动力学能垒为17.3 kcal/mol，证明了其可行性。SET之后，中间体S4的β-断裂过程能垒（TS-a）为14.9 kcal/mol，并释放24.1 kcal/mol的能量，表明该过程在室温下易于进行，生成糖基自由基S5和次膦酸S6（后者在标准条件下被LC-QTOF检测到）。由于SET的能垒高于β-断裂，因此SET被确定为该反应路径的决速步。此外，[Ni^I]络合物还原糖基碘化物的能垒高达21.8 kcal/mol，这进一步证实糖基碘化物在产物形成中不占主导地位，与机理实验结果一致。

基于已有文献、机理实验和DFT计算，研究人员提出了一个合理的反应机理：糖基供体1与三氯化磷缩合得到糖-亚膦酸酯中间体INT1，INT1被碘氧化得到INT2。微量水引发INT2水解生成INT3，INT3易被锌还原生成自由基中间体INT4。INT4发生β-断裂产生关键的糖基自由基INT5。同时，[Ni⁰]络合物与芳基碘化物发生氧化加成生成[Ni^II]中间体，该中间体被锌还原为[Ni^I]络合物。[Ni^I]络合物捕获糖基自由基INT5，随后发生还原消除，生成最终的芳基C-糖苷产物。

合成应用

为了展示该策略的合成实用性，研究人员进行了克级规模的芳基C-糖苷3的制备，延长反应时间至24小时，仍能以81%的产率获得产物，仅略低于小规模反应。该方法还被应用于直接合成具有生物活性的C-糖苷。例如，具有抗肿瘤活性的合成核苷类似物苯甲酰胺核糖苷（Benzamide riboside），其前体47通过改进的脱氧芳基化条件以中等产率合成，随后经过胺化和脱保护步骤，成功得到了目标产物苯甲酰胺核糖苷（48），该产物可进一步转化为NF-κB信号通路的有效激活剂BRDP-Hep（49）。除了脱氧芳基化，研究人员还通过调整标准条件（不使用镍催化剂），实现了糖类的脱氧烷基化，与丙烯酰胺反应以64%的产率和完全的α-选择性得到烷基C-糖苷50，后者经脱保护后可得到抗炎剂51。

综上所述，本研究发展了一种磷辅助的糖类直接脱氧芳基化新方法，成功解决了传统糖基供体不稳定和需要预功能化的难题。该方法的成功得益于Zn/I₂体系对关键β-断裂步骤的有效引发，以及其对广泛底物（包括多种芳基碘化物和糖类）的出色兼容性。其在生物活性分子后期修饰和活性C-糖苷合成中的成功应用，凸显了其巨大的合成价值。深入的机理研究为反应路径提供了坚实的理论基础。这项简洁、高效的合成策略有望在药物化学、化学生物学和材料科学等涉及C-糖苷合成的众多研究领域发挥重要作用。