单配体实现芳烃三位点选择性C-H键官能团化的铱催化区域发散策略

《Nature Communications》：Iridium catalyzed regiodivergent functionalization of all three C–H bonds of arenes by a single ligand

本刊推荐：针对芳烃中邻位(ortho)、间位(meta)和对位(para) C-H键难以通过单一催化体系实现选择性官能团化的长期挑战，研究人员开发了一种基于7-氮杂联吡啶配体的铱催化新策略。通过调控添加剂（KOtBu/DABCO等），该体系可分别实现>96%选择性的对位、间位和邻位硼化反应，并成功应用于Combretastatin类药物的简洁合成，为药物发现提供了强大工具。

　　

在药物研发的分子工具箱中，芳烃结构犹如万能积木，其不同位置的碳氢键（C-H键）修饰能产生药理特性迥异的化合物。就像阿司匹林分子中邻、间、对位取代的异构体对结肠癌细胞表现出截然不同的抑制效果，精准控制芳烃上三个不同C-H键（邻位ortho、间位meta、对位para）的官能团化，一直是合成化学家追逐的圣杯。然而由于电子效应和空间位阻的差异，传统方法往往需要为每个位点“量身定制”不同的催化剂配体，如同需要三把不同的钥匙才能打开同一把锁上的三个锁芯。

面对这一挑战，印度科学教育与研究学院普纳分校Buddhadeb Chattopadhyay团队与南京大学梁勇团队合作，在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们设计出名为7-氮杂联吡啶（7-Aza-BPY）的单一配体，通过巧妙调控添加剂种类和浓度，成功实现了芳烃所有三个C-H键的高选择性硼化反应。这项技术犹如为化学家提供了一把“万能钥匙”，仅通过改变反应条件就能精准解锁芳烃的不同位点。

研究人员采用配体工程与机理研究相结合的策略，通过系统性的添加剂筛选、动力学实验、中间体表征以及密度泛函理论（DFT）计算，阐明了反应的选择性控制机制。关键技术创新在于利用配体与添加剂之间的弱相互作用调控铱催化剂的反应路径。

研究团队首先发现配体L1（7-Aza-BPY）与不同添加剂组合可产生截然不同的区域选择性。当使用2.0 mol% KOtBu时，反应优先发生在对位（97%选择性）；增加至14.0 mol% KOtBu时，选择性神奇地转变为间位（96%选择性）；而使用有机碱DABCO则专一性地实现邻位硼化（99%选择性）。这种“三位一体”的控制能力突破了传统催化体系的局限。

机理研究表明，对位选择性源于配体中7-氮杂吲哚单元与双硼试剂形成的复合物A之间的弱相互作用。复合物A中sp²硼原子与配体的氮原子产生关键相互作用，引导反应朝向对位进行。当钾离子浓度升高时，阳离子-π相互作用成为主导因素，使反应路径转向间位选择性。而邻位选择性则通过DABCO诱导的“翻转环金属化”（rollover cyclometallation）机制实现，形成N,C-铱键中间体，从而实现导向基团辅助的邻位C-H活化。

该方法展现出广泛的底物适用性，成功应用于芳香酰胺、酚类、磺酰胺等多种官能团化芳烃的位点选择性硼化。特别值得关注的是，该策略在复杂药物分子的后期修饰中表现出强大潜力，能够选择性修饰芝麻酚、萘普生、生育酚等药物衍生物的特定位点。研究人员还演示了如何通过 sequential-C3、-C5和-C2位硼化/芳基化反应，简洁高效地合成具有抗肿瘤活性的吲哚衍生Combretastatin分子，彰显了该技术在药物合成中的实用价值。

这项研究的意义不仅在于解决了芳烃C-H键区域选择性控制的 fundamental 问题，更重要的是建立了一种“配体中心”的催化设计新范式。通过单一配体框架实现多重选择性控制，极大简化了催化剂设计流程，为复杂分子的精准合成提供了强大工具。考虑到联吡啶配体在过渡金属催化中的广泛应用，7-氮杂联吡啶配体平台有望在更多C-H官能团化反应中发挥重要作用，推动合成化学向更高效、更精准的方向发展。