综述：ALOX15：慢性鼻窦炎伴鼻息肉发病机制和治疗中的关键调控因子

《International Immunopharmacology》：ALOX15: a key regulator in the pathogenesis and therapy of chronic rhinosinusitis with nasal polyps

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）病理机制中花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）通过生成15-HETE等炎症介质驱动Th2型炎症和嗜酸性粒细胞浸润，其抑制剂如BLX-2477在动物模型中显示抗炎和抗重塑作用，但临床转化仍需进一步验证。

　　

王振|邱旭|王圆静|王振|王斌|张蓓|严舒|张莉

中国山东省青岛市青岛大学基础医学院免疫学系

摘要

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的特点是鼻腔持续炎症和息肉的形成。尽管医学和外科治疗策略有所进步，但仍有很大比例的患者对治疗反应不佳，并且复发率较高。目前，寻找有效的分子靶点以开发新疗法仍是一个关键挑战。最近的研究发现，花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）是CRSwNP发病机制中的关键因素。然而，其具体机制尚未完全明了。本研究旨在总结目前关于ALOX15的认知，阐明其在CRSwNP发病机制中的作用，并探讨其潜在的应用价值。

引言

慢性鼻窦炎（CRS）是一种常见的慢性炎症性疾病，影响鼻腔和鼻窦黏膜。症状包括鼻塞、流鼻涕、面部疼痛或压迫感以及嗅觉减退或丧失，持续时间超过12周[1]。CRS的发病率正在上升，全球患病率约为5%–15%[2,3]。CRS不仅影响患者的生活质量，还增加了社会的医疗成本[4]。CRS临床上分为两种类型：伴有鼻息肉的CRS（CRSwNP）和不伴有鼻息肉的CRS（CRSsNP），其中CRSwNP约占20–25%[5,6]。CRSwNP不仅限于局部症状，还会引发全身性炎症反应，由于各种细胞因子、炎症介质和免疫细胞之间的相互作用，增加了哮喘和过敏性鼻炎等并发症的发生率[7,8]。CRSwNP患者通常需要反复接受抗生素治疗、使用鼻用皮质类固醇喷雾或手术治疗，但这些治疗方法的效果各不相同[9]。部分CRSwNP患者术后复发率较高且伴有副作用，需要长期服药[10]。最近，针对IL-4、IL-5、IL-13和IgE的免疫疗法在CRSwNP中取得了一定的疗效[11]。尽管当前的免疫疗法取得了显著进展，但CRSwNP的复杂病理生理机制仍未完全阐明。CRSwNP通常表现为2型（Th2）炎症，其特征是关键细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的上调。这些细胞因子促进嗜酸性粒细胞的募集和活化，从而加剧局部炎症反应[7]。此外，CRSwNP患者的上皮屏障功能障碍增加了对环境过敏原和微生物侵袭的敏感性[12]。在这种炎症微环境中，花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）在嗜酸性粒细胞性CRSwNP（ECRSwNP）患者的鼻息肉组织中高度表达，其mRNA水平与嗜酸性粒细胞计数显著相关，表明其在疾病进展中的作用。ALOX15将花生四烯酸代谢为多种促炎介质，这些介质在促进Th2型炎症和嗜酸性粒细胞募集中起关键作用[13,14]。具体而言，ALOX15催化形成脂质介质，如15-羟基二十碳四烯酸（15-HETE），这些介质调节嗜酸性粒细胞的迁移和细胞因子网络，从而放大局部炎症反应[15]。以往的综述主要关注ALOX15在呼吸道疾病中的作用；在本综述中，我们旨在总结ALOX15在CRSwNP分子机制演变中的作用以及ALOX15抑制剂在治疗该疾病中的当前应用。

ALOX15概述

脂氧合酶（LOX）是一种非血红素铁双加氧酶，可催化多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化反应，从而影响细胞发育、分化和免疫功能[16,17]。人类拥有六个功能性LOX基因，编码相应的酶；其中ALOX15可将脂肪酸（如亚油酸和花生四烯酸）氧化为生物活性脂质介质，包括15-羟基二十碳四烯酸（15-HPETE）、15-HETE和脂氧素（LXA4、LXB4）[

ALOX15在CRSwNP中促进嗜酸性粒细胞炎症

在CRSwNP的慢性炎症环境中，ALOX15在嗜酸性粒细胞、上皮细胞和多种免疫细胞中的表达显著升高，这表明其在促进嗜酸性粒细胞炎症中的关键作用[29, [30], [31]]。这种增强的ALOX15活性促进了促炎介质的产生，增强了2型炎症，进一步加剧了炎症过程

ALOX15失调的表观遗传和遗传决定因素

ALOX15基因的表观遗传修饰与CRSwNP的发病机制密切相关。多项研究表明，表观遗传机制（如DNA甲基化和组蛋白修饰）在调节气道上皮细胞中ALOX15的转录活性方面起着重要作用，从而促进疾病进展。新的证据表明，ALOX15基因的表观遗传修饰可能使其在CRSwNP中的功能偏向于炎症方向

ALOX15抑制剂及其应用

ALOX15抑制剂通过干预EMT和CRS中的炎症反应表现出显著的治疗潜力[122]。几种15-脂氧合酶（15-LOX）抑制剂（如白藜芦醇、PD146176和BLX-2477）在CRSwNP和哮喘模型中表现出抗炎和抗重塑作用，但这些抑制剂尚未进行成功的临床试验（白藜芦醇仅具有I期安全性数据[123,124]）。值得注意的是，一些15-LOX抑制剂已进入其他领域的临床试验

结论

本综述综合了现有文献，强调了ALOX15在调节促炎介质、免疫细胞迁移和气道重塑中的作用，以及其作为CRSwNP治疗靶点的潜力。虽然ALOX15具有促炎和抗炎双重作用，但其作用具有双重性：某些特定的SPM可以促进炎症消退，而其他ALOX15衍生物则会加剧炎症反应。在慢性炎症过程中

CRediT作者贡献声明

王振：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、数据可视化、监督、资源获取、方法学设计、资金申请、数据分析、概念构思。邱旭：撰写——初稿、数据可视化、数据管理。王圆静：撰写——初稿、数据可视化、数据分析。王斌：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、验证、项目管理、概念构思。张蓓：撰写——综述与编辑、撰写——

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。