难治性II型乳糜泻的多基因风险及其与自身免疫性疾病的关联：一项在英国生物银行（UK Biobank）进行的表型全关联研究

《European Journal of Gastroenterology & Hepatology》：Polygenic risk of refractory celiac disease type II and its association with autoimmune diseases: a phenome-wide association study in the UK Biobank

难治性肠病II型遗传风险评分与 UK Biobank 数据库中 27 种自身免疫疾病关联分析发现仅与强直性脊柱炎显著相关。采用包含 FAM188B、KLF12 和 SHISA6 的三个非 HLA 基因多态性构建聚基因风险评分，经多重检验校正后，仅强直性脊柱炎的 PheWAS 关联具有统计学意义（OR=1.13，95%CI=1.04-1.22，P_FDR=0.023）。性别分层和单核苷酸多态性-单核苷酸多态性交互分析未发现异质性。

　　
乳糜泻（CeD）是一种由遗传易感性和谷蛋白不耐受引发的慢性自身免疫性疾病，约1%的人口受其影响。尽管常规乳糜泻可通过无麸质饮食（GFD）有效控制，但约1-5%的患者会进展为 refractory celiac disease type II (RCDII)，这是一种具有高死亡率（5年生存率低于50%）和严重并发症的难治性疾病。当前研究多聚焦于常见型乳糜泻的遗传机制及其与系统性红斑狼疮、1型糖尿病等自身免疫病的关联，而针对RCDII这一特殊亚型的遗传学研究仍存在显著空白。

本研究通过构建针对RCDII的遗传风险评分（PRS-RCDII），结合英国生物银行（UK Biobank）的37.3万例欧裔人群数据，系统考察了RCDII遗传风险与27种自身免疫病的潜在关联。研究团队从既往全基因组关联研究（GWAS）中筛选出三个非HLA基因位点的单核苷酸多态性（SNP）：7号染色体rs2041570（FAM188B基因）、13号染色体rs7324708（KLF12基因）和17号染色体rs205047（SHISA6基因）。这些SNP在GWAS中已证实与RCDII存在强关联（P<5×10^-5），且与普通乳糜泻的遗传风险特征存在显著差异。

在分析方法上，研究采用多组学整合策略：首先基于这三个SNP构建标准化加权遗传风险评分（PRS），通过标准化处理消除群体异质性影响；随后运用表型广域关联研究（PheWAS）技术，将PRS-RCDII与涵盖类风湿关节炎、系统性硬化症、干燥综合征等27种自身免疫病的UK Biobank电子健康记录进行关联分析。特别采用Benjamini-Hochberg方法进行多重检验校正，并基于性别分层和单SNP逐点检验排除混杂因素。

核心研究发现显示，在完成多重检验校正后，仅与强直性脊柱炎（AS）存在显著关联（OR=1.13, 95%CI:1.04-1.22, P_FDR=0.023）。值得注意的是，与系统性硬化症虽在初步分析中呈现统计学趋势，但经严格校正后未达到显著水平。性别分层分析显示，男性与女性群体中PRS-RCDII与AS的关联强度未呈现显著差异，且单SNP分析未发现特定基因位点的异质性表现。

从生物学机制角度，FAM188B基因编码的蛋白可能通过调控肠道屏障功能影响免疫稳态，而KLF12与SHISA6基因的变异则可能干扰T细胞免疫应答和神经-免疫信号传导。这些发现提示RCDII与AS可能存在共享的免疫调控通路，例如肠道菌群失调导致的全身性炎症反应，或是Th17细胞过度活化引发的脊柱关节病变。研究特别指出，RCDII患者常伴随肠道淋巴瘤等严重并发症，而AS的慢性炎症状态可能进一步加剧这些患者的预后风险。

该研究的创新性体现在三个方面：其一，首次针对RCDII这一罕见亚型构建特异性遗传风险评分，突破以往研究集中于普通乳糜泻的局限；其二，采用UK Biobank多维度健康数据（包括电子病历、生化指标和生活方式数据），有效控制了传统研究中的混杂因素；其三，通过SNP-by-SNP异质性分析，排除了遗传背景差异对结果的干扰。

然而，研究仍存在若干局限性需要后续关注：首先，UK Biobank样本主要来自欧洲人群，可能影响结论在亚洲或其他非裔人群中的普适性；其次，RCDII的遗传基础尚未完全解析，现有PRS仅覆盖部分风险因素；再者，未建立因果推断模型，难以确定是否存在直接遗传关联或表观遗传调控机制。此外，研究未纳入RCDII的典型临床特征（如持续12个月以上的小肠吸收障碍）作为验证指标，可能影响结果的临床转化价值。

在临床实践层面，本研究为RCDII患者管理提供了新思路。鉴于RCDII患者已存在显著免疫异常，同时检测PRS-RCDII值或可早期预警强直性脊柱炎风险。建议临床医生对RCDII患者实施脊柱关节病筛查，并探索基于基因分型的个体化免疫调节治疗方案。未来研究可进一步验证该关联的因果性，通过多中心队列扩大样本多样性，并深入解析FAM188B、KLF12等基因在RCDII与AS共病中的具体作用机制。

该成果的重要启示在于，RCDII作为乳糜泻的极端表型，其遗传基础与常规乳糜泻存在显著分化。这提示在开发针对RCDII的靶向疗法时，应避免简单套用普通乳糜泻的治疗模式。例如，普通乳糜泻患者通常不并发AS，而本研究的发现表明RCDII患者可能存在特定的脊柱关节病风险谱，这为设计双通路免疫抑制剂（同时调节肠道屏障和脊柱关节炎症）提供了理论依据。

从研究方法学角度，采用PRS-PheWAS框架有效整合了遗传学与表型学数据，通过标准化权重处理解决了SNP等位基因频率差异问题。研究特别强调对多重检验校正的严谨性，采用FDR<0.05的标准，避免假阳性结果干扰结论。在质量控制方面，通过排除家族相关性个体（kinship coefficient>0.0884）和严格的数据清洗流程（图1展示样本筛选流程），确保了分析结果的可靠性。

值得关注的是，尽管普通乳糜泻与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病存在广泛关联，但本研究的PRS-RCDII并未显示类似关联。这提示RCDII的遗传风险因子可能具有更强的特异性，其发病机制可能更侧重于肠道免疫微环境的破坏性改变，而非系统性自身免疫耐受的丧失。这种特异性遗传特征可能解释了为何RCDII患者中出现AS等外周免疫异常，而普通乳糜泻患者较少出现此类关联。

在公共卫生领域，本研究为精准医疗提供了新范式。通过建立RCDII的遗传风险预测模型，未来可对高危人群实施早期干预。例如，对PRS-RCDII值前5%的乳糜泻患者，可常规筛查AS相关指标（如HLA-B27携带状态、炎症因子水平），并考虑预防性使用非甾体抗炎药或生物制剂。同时，研究提示RCDII与AS可能存在共同的遗传调控网络，这为开发联合疗法提供了新靶点。

总结而言，该研究不仅填补了RCDII相关遗传学研究空白，更揭示了特殊亚型乳糜泻与脊柱关节病之间的潜在关联。这些发现为优化RCDII患者的多学科管理方案、开发靶向联合疗法提供了关键证据，同时也警示临床医生需特别注意此类患者的脊柱关节病变风险。后续研究应着重验证该关联的因果性，并探索其在其他器官特异性自身免疫病中的表现。