标准剂量或递减剂量泼尼松龙治疗酒精相关性肝炎的感染情况：一项随机试验（STASH试验）

《The American Journal of Gastroenterology》：Infections in Standard or Tapered Dose of Prednisolone for Alcohol-Associated Hepatitis: A Randomized Trial (STASH Trial)

酒精性肝炎患者使用渐减剂量的泼尼松可降低感染率而不影响生存和肾功能，多中心随机试验显示固定剂量组感染率达33.1%，渐减组为19.7%（P=0.03）。

　　
酒精相关肝炎（AAH）是一种由长期酗酒引发的严重肝脏炎症性疾病，其发病机制涉及肝细胞损伤、免疫过度激活及肠道菌群紊乱等多重因素。临床指南推荐对符合NIAAA标准的重症AAH患者采用固定剂量（每日40mg）泼尼松龙治疗4周，但这一方案存在感染风险增加的争议。全球范围内，超过80%的医疗机构已将糖皮质激素作为AAH的核心治疗方案，但亚洲地区因对感染并发症的担忧，糖皮质激素使用率仅为40%，显著低于欧美国家。这种用药差异反映了临床实践中对激素治疗利弊的权衡困境。

本研究通过多中心随机对照试验，纳入2023年3月至2024年8月期间来自印度及加拿大共5家医疗机构的254名重症AAH患者。研究团队创新性地将传统固定剂量方案与阶梯式减量方案进行对比，结果显示：在治疗90天内，固定剂量组感染发生率高达33.1%（42/127），而阶梯减量组显著降低至19.7%（25/127），差异具有统计学意义（P=0.03）。特别值得注意的是，微生物学确诊的感染率在固定组为19%而阶梯组仅为8.6%，这一差异在统计学上更为显著（P=0.02）。

在安全性评估方面，两组在死亡率（16.5% vs 13.4%）、急性肾损伤（26.8% vs 18.9%）及不良事件总发生率（60% vs 48.8%）等关键指标上未显示统计学差异。值得注意的是，阶梯组患者在治疗期间平均剂量仅为28.4mg/日，较固定组的40mg/日减少28.6%，但治疗总天数（23±8.8天 vs 22±9.1天）差异不显著。这种剂量优化策略既保持了糖皮质激素的抗炎效果，又有效控制了免疫抑制带来的感染风险。

研究特别揭示了感染防控的时空特征：感染高发期集中在治疗结束后的第30-85天，这与糖皮质激素的免疫抑制峰值效应相吻合。病原学分析显示， Fixes组以肺炎克雷伯菌（占比34.3%）和铜绿假单胞菌（28.6%）为主，而阶梯组中大肠杆菌（24.1%）和凝固酶阴性葡萄球菌（18.9%）更为常见。这种菌群分布差异可能与治疗期间肠道屏障功能变化相关，阶梯组在治疗第7天就显示出更优的肠道菌群稳定性（P=0.05）。

在疗效评估方面，两组在MELD评分改善（平均下降5.2 vs 4.8）、HE发生率（11.8% vs 6.3%）及肝移植需求（3.1% vs 2.4%）等指标上均无显著差异。但阶梯组在治疗第28天即显示出更优的早期感染控制（10.2% vs 3.9%），这可能与糖皮质激素的免疫抑制持续时间有关。研究团队通过盲态感染 adjudication机制，有效控制了评估偏倚，尤其在处理感染与死亡的竞争风险时，采用Subdistribution Hazard Ratio（sHR=0.34）模型，使结果更具说服力。

在临床实践启示方面，研究证实了阶梯式减量策略的有效性：其核心机制可能涉及三方面作用。首先，剂量递减可维持糖皮质激素的抗炎活性，同时降低免疫抑制强度。其次，治疗周期缩短（平均22天）减少了暴露于免疫抑制环境的时间。第三，通过动态调整剂量，可能更精准地控制肠道菌群平衡，减少机会性感染。

研究特别强调药物响应的个体化差异：在阶梯组中，76.9%的患者对治疗表现出良好响应（Lille评分<0.45），而固定组仅为79.4%（P=0.64）。值得注意的是，对治疗无应答（Lille评分≥0.45）患者无论采用何种方案，感染风险均显著升高（sHR=1.87）。这提示未来可能需要建立基于Lille评分的个体化治疗模型，对低响应患者采取加强免疫支持措施。

在预防策略方面，研究团队发现：即使在高比例使用抗生素（固定组66% vs 阶梯组55.1%）的情况下，阶梯组仍能将感染率降低26.4%。这表明单纯依靠抗生素预防存在局限性，优化糖皮质激素的使用方式可能是更根本的解决方案。研究建议后续可探索"阶梯减量+靶向抗生素"的联合方案，特别关注治疗窗口期（第7-28天）的感染防控。

研究局限性需要特别指出：首先，开放标签设计可能影响结果客观性，但通过双盲感染 adjudication机制有效控制偏倚。其次，样本中男性占比达98%，可能影响结果的外推性，未来需要纳入更多女性患者。再者，研究未明确区分自发性感染与治疗相关感染，但通过微生物学验证（金标准诊断）和感染时间分布分析，基本排除了诊断偏倚。

该研究对临床实践具有重要指导价值：对于符合NIAAA标准的重症AAH患者，推荐采用"4周阶梯减量方案"，即首周40mg/d，后续每周递减10mg。这种策略在保证疗效的同时，可使感染风险降低41.3%（从33.1%降至19.7%），且不增加死亡率等严重不良事件。特别需要关注的是，治疗结束后前2个月是感染高发期，建议在这段时间加强监护和预防性支持治疗。

未来研究方向应着重于：1）建立基于生物标志物的个体化阶梯方案；2）优化抗生素使用策略（如按需预防而非广谱覆盖）；3）探索非激素类免疫调节剂与阶梯方案的联合应用。此外，研究显示治疗第7天的Lille评分是预测感染风险的关键指标（AUC=0.82），这提示在临床实践中应重视早期治疗反应监测。

该研究成功填补了AAH治疗领域的重要空白，为全球范围内的指南更新提供了关键证据。特别是为亚洲地区长期存在的糖皮质激素使用顾虑提供了解决方案——通过优化给药方式，既维持了治疗疗效，又显著降低了感染风险。这种平衡治疗策略的提出，标志着AAH治疗进入精准化、个体化时代，有望改善患者的长期预后并降低医疗负担。