双侧间歇性θ脉冲刺激诱导帕金森病运动功能恢复的神经可塑性机制：随机双盲假刺激对照交叉试验

《Neurology and Therapy》：Plasticity-Induced Motor Recovery of Bilateral Intermittent Theta Burst Stimulation in Parkinson’s Disease: A Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled, Crossover Trial

本研究针对帕金森病（PD）患者运动症状药物治疗存在的持续时间短、并发症多等局限性，开展了为期5天的双侧初级运动皮层（M1）间歇性θ脉冲刺激（iTBS）随机双盲假刺激对照交叉试验。结果显示真实iTBS组运动功能评分（MDS-UPDRS Part III）改善幅度达假刺激组的2倍以上，应答者（70%）平均改善9分，且伴随皮质脊髓兴奋性提升、左侧腹侧间脑灰质体积增大及血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高。该研究首次通过多模态生物标志物验证了iTBS通过调节皮质-基底节-丘脑-皮质环路促进神经可塑性的治疗机制，为PD非药物治疗提供了新策略。

　　

当谈及帕金森病的治疗，人们往往会想到左旋多巴等药物。尽管这些药物能暂时缓解症状，但随着时间的推移，其疗效会逐渐减退，并可能引发运动波动和异动症等并发症。这就像是一场永无休止的拉锯战，患者和医生都在寻找更持久的解决方案。在这种背景下，非侵入性神经调控技术成为了研究热点，其中重复经颅磁刺激（rTMS）及其优化版本——间歇性θ脉冲刺激（iTBS）展现出了巨大潜力。

近日发表在《Neurology and Therapy》的一项研究为这一领域带来了新希望。由Raúl Rashid-López和Paloma Macías-García领衔的研究团队开展了一项严谨的随机双盲假刺激对照交叉试验，探索了双侧初级运动皮层（M1）iTBS对帕金森病患者的治疗效果及其神经机制。

研究团队招募了17名处于Hoehn-Yahr II-III期的帕金森病患者，采用交叉设计让每位患者先后接受真实和假iTBS治疗，两种处理之间设有3个月的洗脱期。治疗连续进行5天，每天在双侧M1手部区域施加iTBS。为了确保结果的可靠性，研究人员、评估人员和患者均不知道所接受的治疗类型。

主要关键技术方法包括：使用神经导航系统精确定位双侧M1手部区域进行iTBS干预；通过运动诱发电位（MEP）评估皮质脊髓兴奋性变化；采用单分子阵列（Simoa）超灵敏检测技术分析血清神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和BDNF水平；基于磁共振成像（MRI）的灰质体积量化分析。

临床评估结果

研究发现，真实iTBS治疗显著改善了患者的运动功能。具体表现在MDS-UPDRS（运动障碍学会-统一帕金森病评定量表）第三部分评分平均降低7.1分（改善25%），而假刺激仅改善3.2分（12%）。特别值得注意的是，70%的患者对真实iTBS产生应答（定义为评分改善≥20%），这些应答者平均改善了9分。

皮质脊髓兴奋性变化

研究还发现，真实iTBS降低了最受影响半球侧的静息运动阈值（rMT）和主动运动阈值（aMT），表明皮质脊髓兴奋性增强。这种变化在与临床最受影响肢体对侧的大脑半球尤为明显，提示iTBS可能通过调节半球间抑制平衡发挥作用。

血清生物标志物分析

在生物标志物方面，应答者血清BDNF水平显著升高，而神经轴索损伤标志物NfL和星形胶质细胞活性标志物GFAP无明显变化。这表明iTBS可能通过促进神经营养因子释放来增强神经可塑性，而非引起神经损伤。

灰质体积改变

脑影像学分析显示，应答者左侧腹侧间脑（包括下丘脑、底丘脑核等结构）灰质体积显著增大。通过逐步线性回归分析发现，左侧腹侧间脑体积增大是预测临床改善的最佳指标，可解释67.4%的疗效变异。

讨论与意义

这项研究通过多模态方法全面阐述了双侧M1 iTBS对帕金森病的治疗机制。iTBS可能通过部分恢复因多巴胺缺乏导致的皮质低活性状态，促进纹状体多巴胺释放，优化皮质纹状体输出效率，从而恢复皮质-基底节-丘脑-皮质环路功能。

研究结果强调，双侧M1 iTBS不仅能有效改善运动症状，效果可持续至治疗后1个月，还能诱导大脑结构性改变和BDNF介导的神经可塑性。左侧腹侧间脑体积增大作为治疗应答的预测指标尤为值得关注，因为该区域与基底节功能密切相关的结构在帕金森病病理生理中扮演重要角色。

尽管研究存在样本量相对较小、缺乏停药状态评估等局限性，但其为iTBS治疗帕金森病提供了强有力的神经生物学证据。这种通过调节神经可塑性来恢复脑网络功能的新策略，有望成为帕金森病药物治疗的重要辅助手段，特别适用于疾病中期阶段的患者。

未来研究可进一步探索iTBS的长期疗效、最佳治疗参数以及个体化治疗策略。同时，结合多模态生物标志物评估将有助于实现精准医疗，为每位帕金森病患者量身定制最有效的治疗方案。