双膦酸盐与地舒单抗在痴呆或衰弱患者髋部骨折后的疗效比较：一项多数据库队列研究

《Osteoporosis International》：The effectiveness of bisphosphonates vs denosumab in people with dementia or frailty post hip fracture: a multi-database cohort study

本研究针对髋部骨折后抗骨吸收治疗在痴呆或衰弱人群中的有效性证据空白，通过澳大利亚、香港、台湾和英国四大数据库的队列研究，发现双膦酸盐使用者的后续骨折风险较地舒单抗使用者更高（sHR 1.16），但男性患者使用双膦酸盐的死亡率显著更低（HR 0.90）。研究首次证实性别因素可能影响抗骨吸收药物选择，为特殊人群骨质疏松治疗提供了真实世界证据。

　　

髋部骨折是骨质疏松最严重的并发症之一，患者发生二次骨折的风险至少增加两倍。尽管双膦酸盐（Bisphosphonates）和地舒单抗（Denosumab）被推荐为髋部骨折后的一线治疗方案，但在这两类特殊人群中的比较效果证据匮乏。尤其值得关注的是，约五分之一髋部骨折患者患有痴呆，42%存在认知障碍，且痴呆患者二次髋部骨折风险是非痴呆患者的两倍。当前骨质疏松指南未针对痴呆或衰弱个体提供具体治疗建议，而衰弱（Frailty）与多器官功能下降相关，当肌肉减少症（Sarcopenia）与骨质疏松共存时，住院和死亡风险显著增加。

为填补这一证据空白，研究团队在四大洲四个司法管辖区开展了一项多数据库队列研究，纳入年龄≥50岁、在首次髋部骨折出院后60天内接受双膦酸盐或地舒单抗治疗的患者。研究排除了骨折后60天内死亡或既往有癌症病史者。痴呆通过诊断记录或痴呆药物（如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等）使用来界定，衰弱则采用医院衰弱风险评分（HFRS>15）进行评估。主要结局包括二次髋部骨折、任何后续骨折和全因死亡。研究采用逆概率处理加权（IPTW）Cox模型和竞争风险模型计算风险比（HR）和次分布风险比（sHR），并通过随机效应模型进行荟萃分析。

研究共纳入26,852名患者（澳大利亚3,936人、香港1,946人、台湾14,486人、英国6,484人），其中双膦酸盐使用者18,292人，地舒单抗使用者8,560人。基线特征显示，除慢性肾脏病（CKD）在地舒单抗使用者中比例较高外，其他协变量经IPTW调整后平衡良好。中位随访时间显示，双膦酸盐使用者的二次髋部骨折发生率为4.6%-10.8%，任何后续骨折发生率为13.4%-35.8%，死亡率为20.4%-30.3%；地舒单抗组相应数据分别为3.6%-8.1%、10.2%-26.7%和17.7%-22.2%。

主要研究结果

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  二次髋部骨折：双膦酸盐与地舒单抗使用者的风险无显著差异（sHR 1.13; 95% CI 0.76-1.69）。亚组分析显示，在痴呆、衰弱、女性和男性人群中结果一致。
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  任何后续骨折：双膦酸盐使用者的风险显著高于地舒单抗使用者（sHR 1.25; 95% CI 1.07-1.46），尤其在男性中差异明显（sHR 1.28; 95% CI 1.15-1.42）。痴呆和衰弱亚组未发现显著差异，但澳大利亚痴呆患者中双膦酸盐风险增加90%（sHR 1.90; 95% CI 1.02-3.51）。
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  全因死亡：两组总体死亡率相似（HR 0.99; 95% CI 0.94-1.04），但男性双膦酸盐使用者死亡率较低（HR 0.90; 95% CI 0.81-0.99）。痴呆、衰弱和女性亚组无显著差异。

关键方法学

研究采用分布式网络分析架构，各司法管辖区使用统一研究方案处理本地数据。通过逆概率处理加权控制混杂因素，并运用竞争风险模型处理死亡竞争事件。样本来源包括澳大利亚维多利亚州住院数据集、台湾全民健康保险研究数据库、香港医院管理局临床数据分析和报告系统及英国IQVIA医学研究数据。

结论与意义

本研究表明，双膦酸盐使用者的后续骨折风险高于地舒单抗，尤其在男性中差异显著。尽管二次髋部骨折风险和总体死亡率无组间差异，但男性使用双膦酸盐的生存优势提示性别可能成为抗骨吸收药物选择的重要考量因素。研究结果对临床实践具有重要指导价值，特别是在当前缺乏痴呆和衰弱人群特异性指南的背景下，为个体化治疗决策提供了真实世界证据。值得注意的是，不同司法管辖区的药物报销政策可能影响了治疗选择，这提示医疗政策因素在药物比较效果研究中需予以充分考虑。