综述：小分子药物治疗儿童炎症性肠病：迈向精准医学

《World Journal of Pediatrics》：Small-molecule therapies for pediatric inflammatory bowel disease: toward precision medicine

本综述系统梳理了JAK抑制剂（如tofacitinib、upadacitinib）和S1P调节剂（如ozanimod）等小分子药物在儿童炎症性肠病（pIBD）治疗中的最新进展。文章强调pIBD患儿肠道免疫结构存在年龄依赖性重塑，呼吁开展基于发育药理学（PBPK建模）和多组学整合的个体化治疗策略，以平衡疗效与生长发育期特殊安全性问题。

　　

引言

儿童炎症性肠病（pIBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其发病率在过去25年持续上升。与成人患者相比，pIBD具有发病早、进展快、易合并生长迟缓及青春期延迟等特点。当前标准疗法（如皮质类固醇、生物制剂）存在生长抑制、继发性失应答等局限性，而口服小分子靶向药物凭借其组织渗透性强、免疫原性低等优势，为pIBD治疗提供了新方向。

小分子药物的特性与作用机制

小分子药物（分子量<1 kDa）具有三维结构灵活、口服生物利用度高等特点，可靶向细胞内信号通路（如JAK/STAT）或膜受体（如S1PR1-5）。

在pIBD中，JAK/STAT通路呈现双重调控：STAT3在肠上皮细胞中促进屏障修复，在免疫细胞中却驱动Th17分化；STAT6既可促进巨噬细胞抗炎极化，又可能通过IL-4/IL-13加剧炎症。选择性JAK1抑制剂（如upadacitinib）和肠道限制性抑制剂（如izencitinib）正逐步实现精准调控。

S1P信号轴同样具有“双刃剑”特性：

S1P积累会通过S1PR1/STAT3通路促进淋巴细胞迁移至炎症肠道，但S1P同时能增强上皮紧密连接蛋白表达。新一代S1P调节剂（如ozanimod、etrasimod）通过受体选择性调控，在成人UC/CD中已显示疗效。

儿科转化医学的挑战

单细胞测序揭示，pIBD患者肠道固有淋巴样细胞存在从ILC3向ILC1的重编程，且伴随KLF2、L-选择素等发育相关转录特征。儿童肠道干细胞中STAT3活性更高，S1P介导的T细胞归巢在青春期前更为活跃，这些发育差异使得直接套用成人治疗方案存在风险。JAK抑制剂可能影响骨骼生长板软骨细胞分化，S1P调节剂则需关注髓鞘形成风险，尤其在婴幼儿群体中。

临床证据与安全性考量

真实世界研究显示，tofacitinib在101例pIBD患者中8周应答率达30%，但存在带状疱疹、轻度细胞减少等不良反应。Upadacitinib在100例儿童UC患者中8周激素免费缓解率（SF-CR）达56%，且对急性重症UC患者具有结肠切除挽救作用。然而，超说明书用药现象普遍，长期安全性数据匮乏。ORAL监测研究提示成人使用tofacitinib可能增加恶性肿瘤及主要不良心血管事件风险，虽未在儿童中观察到类似信号，但需警惕长期暴露影响。

未来方向

发展基于生理的药代动力学（PBPK）模型，整合单细胞空间转录组数据构建年龄特异性信号图谱，是实现pIBD精准治疗的关键。多中心合作、适应儿科特点的临床试验设计（如IBD Porto共识）将加速小分子药物在儿童中的合理应用。通过多组学生物标志物挖掘与发育阶段分层研究，有望突破当前治疗瓶颈。

结论

小分子疗法为pIBD管理提供了机制明确的新策略，但其在儿童中的应用仍需遵循发育生物学原则。未来需通过跨学科合作，建立兼顾疗效、安全性及生长发育需求的个体化治疗体系。