白血病治疗新视角：酪氨酸激酶抑制剂的25年研究全景与趋势——一项文献计量学分析

《Hormones & Cancer》：Bibliometric analysis and recent trends on tyrosine kinase inhibitors in leukemia

本研究针对白血病酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)研究领域发展迅速、研究格局碎片化的现状，对2000-2025年间3,238篇文献进行系统性文献计量分析。结果显示美国在发文量(830篇)和总被引(69,620次)方面领先，研究热点从分子靶向向功能治愈策略演变，识别出分子机制、临床管理等六大主题集群，为血液肿瘤领域的战略规划、转化研究和全球合作提供了重要参考。

　　

白血病作为一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤，长期以来主要依赖化疗和造血干细胞移植等传统治疗手段，但这些方法往往伴随着严重的毒副作用、高复发率以及在难治性或老年患者中疗效有限等挑战。21世纪初，随着酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs)的诞生，白血病治疗领域迎来了一场革命性的变革。以伊马替尼(Imatinib)为代表的TKIs通过特异性靶向致病性酪氨酸激酶（如BCR-ABL），显著改善了费城染色体阳性白血病患者的预后。随后，第二代、第三代乃至第四代TKIs不断涌现，其应用范围也从慢性髓系白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)扩展到了急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)、慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)以及急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)等多种亚型。伴随着TKIs的快速发展，相关研究文献呈爆炸式增长，涵盖了耐药机制、药物组合、治疗无缓解(Treatment-Free Remission, TFR)等众多方向。然而，面对如此庞大且快速发展的知识体系，研究人员和临床医生难以全面把握该领域的整体研究格局、演变趋势以及未来的热点方向。因此，亟需一种系统性的方法来梳理和解读TKIs在白血病研究领域的全球态势。

为了回答上述问题，由Jiao Cheng和Yuan Fang作为共同第一作者的研究团队在《Discover Oncology》上发表了一项题为“Bibliometric analysis and recent trends on tyrosine kinase inhibitors in leukemia”的文献计量学研究。这项研究旨在通过对过去25年（2000-2025年）间发表的科学文献进行定量和定性分析，系统性地揭示TKIs在白血病研究领域的全球研究趋势、合作模式以及新兴热点，为未来的研究方向、战略规划和国际合作提供数据驱动的见解。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几个关键技术方法：研究数据来源于Web of Science核心合集(Web of Science Core Collection, WoSCC)数据库，检索策略结合了主题词(Title, TI)检索、布尔运算符和通配符，涵盖了TKIs及相关白血病亚型的广泛术语。经过严格的筛选（限定为2000年1月1日至2025年3月17日期间发表的英文研究论文），最终纳入3,238篇文献进行分析。数据分析与可视化主要依托三款专业软件：VOSviewer用于构建国家、机构、作者、期刊和关键词的合作与共现网络；CiteSpace用于探测关键词的突现(Burst)以识别新兴趋势；R语言的“bibliometrix”包用于生成年度发文趋势图等统计分析图表。此外，还采用了H指数(H-index)、M指数(M-index)、G指数(G-index)和期刊影响因子(Impact Factor, IF)等文献计量学指标来评估研究生产力、影响力以及期刊的学术地位。

研究结果

出版物概览

研究最终纳入了3,238篇符合标准的出版物，这些成果由16,992位作者、567个机构以及100个国家/地区共同完成。年度发文量分析显示，该领域的研究产出在25年间呈现出清晰的上升趋势。从2000年仅有的3篇发文开始，到2002年达到42篇。2003年至2009年间增长显著加速，年度发文量从75篇增至109篇。进入2010年代，增长势头持续，并在2017年和2021年均达到峰值（211篇）。2021年之后，年度发文量略有下降，2022年为185篇，2023年为176篇，2024年为162篇。这表明TKIs在白血病领域的研究保持了长期且旺盛的活力。

国家分析

全球共有100个国家/地区在该领域发表了文章。发文量排名前10的国家共产生了2,144篇文章。美国在总发文量(Total Publications, TP=830)上位居榜首，其次是意大利(TP=465)和日本(TP=203)。在总被引次数(Total Citations, TC)方面，美国同样领先(TC=69,620)，其次是德国(TC=12,190)和意大利(TC=10,853)。篇均被引次数最高的国家是澳大利亚(111.3)，其次是美国(83.9)和德国(72.6)。在国际合作方面，美国的跨国合作论文(Multiple Country Publications, MCP=241)数量最多，其次是德国(MCP=82)和中国(MCP=63)。国家合作网络可视化图显示，美国、德国、意大利、法国和中国等主要研究国家形成了核心节点，与其他国家保持着广泛的合作关系。

机构分析

共有567个机构参与了该领域的研究。发文量最高的机构是德克萨斯大学系统(University of Texas System, n=624)，其次是德克萨斯大学MD安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center, n=587)和法国国家健康与医学研究院(Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM, n=255)。机构合作网络分析将研究机构划分为六个主要集群：以MD安德森癌症中心等为中心的北美集群（红色）；以博洛尼亚大学等为中心的意大利/南欧集群（紫色）；包含诺华制药等的欧洲集群（蓝色）；以北京大学等为中心的中国集群（青色）；以京都大学等为中心的日本集群（绿色）；以及一个混合国际集群（黄色）。

作者分析

共有16,992位作者为该领域的出版物做出了贡献。根据H指数排名，Kantarjian HM和O‘Brien S的H指数最高(65)，其次是Hochhaus A(64)和Cortes J(60)。在总发文量(TP)方面，Cortes J排名第一(TP=142)，其次是Kantarjian H(TP=132)和O’Brien S(TP=133)。在总被引(TC)方面，Hochhaus A领先(TC=27,129)，其次是Kantarjian H(TC=23,113)和Baccarani M(TC=21,447)。作者合作网络可视化揭示了五个主要的研究者集群：一个以MD安德森癌症中心研究人员为中心的北美集群（绿色）；一个包含Baccarani, Michele等人的欧洲集群（蓝色）；一个由Hochhaus, Andreas领导的欧洲合作团体（红色）；一个以日本研究人员为主的亚洲集群（黄色）；以及一个专注于CLL的、以Byrd, John C.为中心的合作集群（紫色）。

期刊分析

在发表TKIs与白血病研究的期刊中，《Blood》(IF=20.3, 2024)发文量最多(227篇)，其次是《Leukemia & Lymphoma》(134篇)和《Leukemia》(130篇)。期刊共被引网络显示，《Blood》、《Leukemia》和《Journal of Clinical Oncology》是网络中连接最强的核心期刊。期刊文献耦合分析则表明，《Blood》、《Leukemia》和《Leukemia & Lymphoma》在共享参考文献方面联系最为紧密，表明它们发表的研究具有共同的智力基础。

关键词分析

关键词共现网络分析揭示了该领域清晰的研究集群和主题演变。网络可划分为六大主题集群：

1. 1.
   分子机制集群（红色）：聚焦于酪氨酸激酶抑制和耐药的分子基础，关键词如“bcr-abl”、“resistance”、“mechanisms”、“apoptosis”（细胞凋亡）等。
2. 2.
   临床管理集群（绿色）：关注TKIs的临床应用和结局，关键词如“imatinib”、“dasatinib”、“tyrosine kinase inhibitors”、“treatment-free remission”（治疗无缓解）、“safety”（安全性）。
3. 3.
   疾病特异性靶点集群（黄色）：涉及特定疾病靶点和细胞机制，关键词如“abl tyrosine kinase”、“philadelphia-chromosome”（费城染色体）、“kinase domain mutations”（激酶结构域突变）、“residual disease”（残留病变）。
4. 4.
   临床治疗策略集群（蓝色）：包含更广泛的治疗策略相关术语，如“combination”（联合治疗）、“chemotherapy”、“imatinib mesylate”、“bone-marrow-transplantation”（骨髓移植）、“children”、“adult patients”。
5. 5.
   临床试验与患者结局集群（紫色）：涉及临床试验和患者导向的结局，关键词如“therapy”、“survival”（生存）、“trial”、“multicenter”（多中心）、“open-label”（开放标签）、“outcomes”。
6. 6.
   治疗反应评估集群（浅蓝色）：与疗效评估相关，关键词如“responses”、“chronic phase”（慢性期）、“kinase inhibitor”。

时间线可视化分析显示了研究重点随时间的演变。早期研究（2010-2012年，蓝色调）主要集中在分子机制和耐药性上。近期研究（2019-2025年，红色/黄色调）则转向更广泛的临床应用、联合策略、特殊人群（如儿童、成人患者）以及TFR等概念。关键词突现分析进一步识别了不同时期的研究热点，例如早期（2000-2005年）的“philadelphia-chromosome”、“sti571”（伊马替尼研发代码）；中期（2006-2015年）的“mesylate”、“failure”、“kinase domain mutations”；以及近期（2016-2025年）的“molecular response”、“CLL”、“imatinib”、“chronic lymphocytic leukemia”。

研究结论与讨论

这项文献计量学研究系统性地描绘了2000年至2025年间TKIs在白血病研究领域的宏大图景。研究发现该领域的研究产出持续增长，形成了以北美、欧洲和亚洲为核心的强大国际合作网络，并识别出六个核心研究主题，其演变轨迹清晰地反映了从基础分子机制探索到临床优化管理和个体化治疗的转变。

讨论部分对研究热点进行了深入阐释。分子机制集群的核心是BCR-ABL信号通路，并扩展到FLT3（AML）、BTK（CLL）、JAK2等致癌激酶。耐药机制，如T315I、D835、C481S等点突变，是持续的研究重点。白血病干细胞（Leukemia Stem Cells）及其所处的骨髓微环境（Bone Marrow Niche）介导的TKI非依赖性生存是各白血病亚型面临的共同挑战，推动了针对耐药突变的新一代抑制剂（如ponatinib, gilteritinib）的开发。临床管理集群突出了TKIs，尤其是第二代药物，在提高细胞遗传学反应（Cytogenetic Response）和分子反应（Molecular Response）方面的优势。联合治疗策略（如TKIs联合化疗或免疫疗法）以及治疗无缓解(TFR)概念的实现，标志着治疗目标的提升。疾病特异性靶点集群强调了对不同白血病亚型特异性分子靶点（如BCR-ABL, FLT3-ITD, BTK）的深入认识，以及通过定量PCR等技术监测微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD）对于指导治疗决策的重要性。临床治疗策略集群反映了TKIs与化疗等传统手段结合已成为标准方案，并且治疗需要根据年龄（儿童 vs. 成人）和疾病特征进行个体化调整。临床试验与患者结局集群确认了TKIs在关键临床试验（如IRIS试验）中的疗效和安全性，同时也开始关注患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）和真实世界证据（Real-World Evidence）。

研究特别指出，关于TKIs对患者健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）的影响，在低收入和中等收入国家（Low- and Middle-Income Countries, LMICs）的证据仍然有限。考虑到LMICs在医疗可及性和资源方面的限制，治疗的经济负担（Financial Toxicity）可能对患者的整体健康产生更关键的影响。这提示未来的研究和政策需要更多地关注这些地区的独特挑战。

尽管本研究存在一些局限性，如仅检索了WoSCC数据库和英文文献，可能遗漏某些地区或语言的研究，但其通过宏观的视角和系统的分析方法，成功梳理了TKIs在白血病领域的发展脉络。该研究为科研人员、临床医生以及政策制定者提供了宝贵的参考，有助于指引未来的研究方向、优化资源配置，并最终促进全球范围内白血病诊疗水平的提升，特别是在推动医疗公平方面具有重要意义。