HEPACAM基因p.Arg92Trp杂合变异致Megalencephalic Leukoencephalopathy type 2B（MLC2B）一例报告及文献复习

《Indian Journal of Pediatrics》：Megalencephalic Leukoencephalopathy Type 2B

本刊推荐：针对婴儿期巨颅伴白质异常的诊断难题，研究人员报道了一例罕见的MLC2B病例。通过临床与影像学评估及外显子组测序，确诊患儿携带HEPACAM基因c.274C>T (p.Arg92Trp)杂合致病性变异。该研究强调了在巨颅和弥漫性白质高信号背景下识别MLC2B的重要性，有助于避免不必要的检查并为家庭提供及时遗传咨询。

　　

在儿科神经病学领域，婴儿期出现的头围异常增大（巨颅症）常常是困扰临床医生和家长的难题。巨颅可能仅仅是良性的家族性特征，也可能是某些严重神经系统疾病的早期信号，例如先天性感染、代谢性疾病或遗传性白质脑病。其中，伴皮质下囊肿的巨颅性白质脑病（Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical cysts, MLC）是一种罕见的常染色体隐性遗传性脑白质病，其主要特征包括婴幼儿期起病的头围进行性增大、弥漫性的脑白质异常以及大脑颞叶等部位出现特征性的皮质下囊肿。传统上，MLC被分为经典型MLC1（由MLC1基因双等位基因突变引起）和MLC2A（由HEPACAM基因双等位基因突变引起），两者通常表现为相对严重的神经系统进行性恶化。然而，近年来医学界识别出一种临床表现更为良性的亚型——MLC2B，也称为“改善型MLC”（Improving MLC），其遗传基础是HEPACAM基因的杂合致病性变异。由于MLC2B症状相对轻微，容易被忽视或误诊，因此提高对该病的认识对于精准诊断和家庭遗传咨询至关重要。

发表在《Indian Journal of Pediatrics》上的这篇病例报告，正是针对这一临床需求，详细描述了一例经基因确诊的MLC2B患儿的临床历程。研究人员通过细致的临床评估、先进的神经影像学检查和精准的分子遗传学分析，成功地明确了患儿的病因，为临床医生识别和诊断此类罕见病提供了宝贵的参考依据。

为了明确诊断，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先，对患儿进行了全面的临床神经系统检查，评估其发育里程碑、头围、肌张力、肌力和深部腱反射。其次，利用磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术对大脑进行了详细的扫描，重点观察白质信号和结构。最后，最关键的一步是采用了外显子组测序（Exome Sequencing）这一高通量基因检测技术，对患儿的基因组DNA进行分析，从而识别出致病的基因变异。

临床与影像学表现

研究人员首先对这名14月大的女性患儿进行了详细的临床评估。患儿出生史正常，但主要表现为全面性发育迟缓（Global Developmental Delay）和头围增大。在发育方面，她能够独坐，具备单手抓握能力，会挥手再见，并能说出双音节词汇。体格检查发现其头围为45.5厘米（高于同龄儿童平均值1个标准差），存在肌张力增高（Hypertonia）、肌力大于3级以及深部腱反射活跃。脑部MRI检查揭示了典型的白质脑病改变：T₂加权像上可见弥漫、均匀的脑白质高信号，累及皮质下和深部白质，并伴有近乎囊性的疏松区域，特别是在颞叶可见明确的皮质下囊肿。这些影像学特征高度提示了MLC的可能。

基因诊断与确认

基于患儿巨颅、全面性发育迟缓和典型的白质病变这一临床影像学组合，研究人员高度怀疑遗传性病因。随后，他们通过外显子组测序技术进行基因分析，结果在HEPACAM基因的第2号外显子中发现了一个杂合致病性变异，其核苷酸变化为c.274C>T，导致编码蛋白第92位的精氨酸被色氨酸替代（p.Arg92Trp）。这一发现最终确诊了MLC2B。与经典型MLC（MLC1和MLC2A）通常需要双等位基因突变（Biallelic Mutations）不同，MLC2B通常由单个杂合（Heterozygous）致病性变异引起，这解释了其相对温和的临床表现。

研究结论与意义

本病例研究清晰地表明，MLC2B是MLC疾病谱系中一个临床表现更轻微、预后更良好的变异型。患者通常在婴儿期表现为巨颅，可能伴有轻微的运动或语言发育迟缓。神经影像学上，MLC2B通常显示弥漫性白质高信号，伴或不伴典型的前颞叶囊肿。本病例的MRI特征完全符合这一描述，并且没有出现病情倒退和癫痫发作，进一步支持了“改善型”病程的特点。该研究的重大意义在于强调了在婴儿期巨颅合并脑白质异常的鉴别诊断中，应将MLC2B纳入考量。识别出这一诊断，可以避免进行一系列针对先天性感染或代谢性疾病的不必要检查，减轻家庭的经济和心理负担，并能及时为家庭提供准确的遗传咨询和预后评估。总之，这项研究加深了医学界对MLC疾病谱系，特别是其良性亚型MLC2B的认识，凸显了基因检测在儿科神经系统罕见病精准诊断中的核心价值。