具有复发性GABRG2 p.(Ala106Thr)功能获得突变的个体的早期神经系统症状及癫痫结局：结构与表型方面的研究见解

《Epilepsia》：Early neurological symptoms and epilepsy outcomes in individuals with the recurrent GABRG2 p.(Ala106Thr) gain-of-function variant: Structural and phenotypic insights

癫痫患者中GABRG2 p.(Ala106Thr)功能增益变异的神经发育影响及结构机制研究。该变异导致早期严重癫痫、运动及语言障碍，结构建模揭示其通过氢键增强受体门控机制，与数据库中同位置p.(Ala106Pro)中性变异形成对比，提示现有模型预测偏差。

　　

摘要

目的

GABRG2基因的变异与不同严重程度的癫痫表型相关，其中功能获得（GoF）变异比功能丧失（LoF）变异与更严重的表型相关。本文对反复出现的GABRG2 p.(Ala106Thr) GoF变异的早期临床特征、运动能力、语言能力和饮食能力以及结构影响进行了全面分析，旨在进一步完善基因型-表型之间的关联，并加深对GoF相关GABRG2疾病的理解。

方法

研究对象通过国际合作、文献回顾和患者权益组织招募。临床数据通过标准化访谈和医生报告收集。功能效应通过电生理记录进行评估。结构建模采用基于同源性的方法来评估构象变化。

结果

我们共收集了23名携带GABRG2 p.(Ala106Thr)变异的无关个体。症状包括早期吞咽困难（中位发病年龄=1个月）、肌张力低下、癫痫发作（中位发病年龄=2个月）和运动障碍（中位发病年龄=3个月）。91%的个体患有癫痫，其中71%表现为发育性和癫痫性脑病；33%的癫痫患者在随访期间实现了无发作。所有个体均表现出中度至重度的认知/神经发育障碍，在运动、语言和其他领域存在明显缺陷。功能分析证实了p.(Ala106Thr)变异的功能获得效应。相比之下，另一种影响相同残基的变异p.(Ala106Pro)在人群数据库中被认为具有中性功能。结构建模表明，p.(Ala106Thr)变异可能通过促进细胞外域和跨膜域之间的氢键形成来增强受体门控作用，而p.(Ala106Pro)变异则没有这种效应。

意义

尽管有些个体仅表现出严重的发育障碍而无癫痫症状，但我们的研究结果表明，反复出现的GABRG2 p.(Ala106Thr) GoF变异始终与严重的神经发育表型相关。尽管其临床影响显著，但现有的预测模型仍一致将该变异视为良性，这凸显了当前预测模型中的关键缺陷。

利益冲突声明

所有作者均无需要披露的利益冲突。我们确认已阅读期刊关于伦理出版问题的规定，并确认本报告符合这些指导原则。

数据可用性声明

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