综述：环状RNA MALAT1作为抗转移治疗的潜在靶点

《Non-coding RNA Research》：Circular RNA MALAT1 as a potential target for antimetastatic therapy

MALAT1通过促进癌症细胞上皮-间质转化（EMT）和衍生circRNA（如hsa_circ_0002082）的合成，调控基因表达及细胞迁移，成为转移治疗的新靶点。QKI蛋白在EMT中起关键作用，并参与circRNA形成，而ASO可特异性靶向circRNA发挥抗转移作用。

　　
在肿瘤转移机制研究中，MALAT1基因衍生的环状RNA（circRNA）因其复杂的调控网络备受关注。该基因编码的MALAT1非编码RNA本身在核质中广泛分布，其分子特性使其成为连接转录调控、RNA剪接异常和转移表型的重要分子枢纽。研究发现，当细胞经历上皮-间质转化（EMT）时，QKI蛋白水平显著升高，并通过调控RNA剪接和环化过程，间接促进MALAT1-circRNA的生成与功能。

在EMT过程中，QKI蛋白通过结合特定RNA序列引导反式剪接，这一机制不仅影响线性RNA的剪接产物，还催化形成大量circRNA分子。值得注意的是，circ-MALAT1的生成高度依赖QKI-5亚型，其独特的双背剪接结构使其能够与多种RNA结合蛋白相互作用。例如，在肝细胞癌（HCC）中，circ-MALAT1通过抑制PAX5蛋白翻译和激活JAK2/STAT3通路，促进肿瘤干细胞自我更新；而在胶质母细胞瘤中，该circRNA通过核定位与RBM3/DICER1复合物相互作用，干扰miRNA成熟过程，从而扩大细胞转移潜能。

不同癌症类型中circ-MALAT1的功能呈现显著异质性：在乳腺癌中，circ-MALAT1通过海绵化miR-508-3p靶向CENPF基因，促进骨转移；而在胆管癌中，其通过调控VCAM-1表达增强肿瘤细胞迁移能力。这种组织特异性可能源于circRNA与细胞内miRNA/蛋白质互作网络的动态适配。例如，在胃癌细胞中，circ-MALAT1通过结合IGF2BP3蛋白降解线性 MALAT1，间接影响MYC蛋白水平，进而促进肿瘤进展。

当前研究为靶向治疗提供了新思路。反义寡核苷酸（ASO）技术因其精准性受到重视：ASO可通过特异性识别circRNA双背剪接结构中的寡核苷酸结合位点，选择性降解目标circRNA而不影响线性RNA。例如，靶向circ-MALAT1的ASO在乳腺癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长和转移。然而，临床应用仍需克服两大挑战：其一，如何优化载体（如脂质纳米颗粒）实现circRNA在肿瘤微环境的高效递送；其二，需验证针对特定circRNA的ASO是否存在脱靶效应，尤其是对正常细胞RNA剪接的影响。

临床相关性方面，多项研究表明circ-MALAT1在多种癌症患者血液中的水平与肿瘤分期、转移风险显著相关。例如，乳腺癌患者血浆circ-MALAT1水平与淋巴结转移数目呈正相关，这为开发液体活检标志物提供了依据。值得注意的是，在肺腺癌中，QKI-5亚型通过降解TGFBR1和β-catenin mRNA抑制EMT进程，提示circ-MALAT1的作用可能存在组织特异性调控机制。

未来研究方向应聚焦于：（1）解析QKI介导的circRNA生成分子机器，特别是剪接复合物的动态组装过程；（2）建立跨癌种circ-MALAT1功能图谱，明确其通过miRNA海绵效应、表观遗传调控或直接蛋白相互作用介导转移的共性机制；（3）优化ASO递送系统，如利用外泌体作为天然载体靶向肿瘤微环境中的circ-MALAT1。这些研究将有助于开发精准的反义疗法，为克服肿瘤转移提供新的干预策略。