动态更新FIB-4指数预测代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者冠状动脉钙化进展

《Scientific Reports》：Time-updated FIB-4 index predicts coronary artery calcification progression in individuals with metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease

本研究针对MASLD患者心血管风险预测需求，探讨了动态更新的FIB-4指数与CAC进展的关联。结果显示，在MASLD人群中，较高的FIB-4可独立预测CAC进展风险（HR 1.127），尤其在≥40岁男性中关联显著。该发现为利用肝纤维化标志物进行心血管风险分层提供了循证依据。

　　

随着肥胖和代谢综合征的全球流行，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病NAFLD）已成为最常见的慢性肝脏疾病。然而，MASLD不仅仅是一种肝脏疾病，更是一种多系统疾病，其最严重的肝外并发症是心血管疾病（CVD），这也是MASLD患者死亡的主要原因。近年来，研究表明肝脏纤维化程度，而非单纯的肝脏脂肪变性，是决定MASLD患者长期预后的关键因素。因此，寻找能够有效评估肝脏纤维化并预测心血管风险的简便工具，对于MASLD患者的综合管理至关重要。

Fibrosis-4（FIB-4）指数是一种利用年龄、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血小板计数计算的简单无创肝纤维化评估工具，已广泛应用于临床和研究。虽然FIB-4在预测肝脏不良结局方面显示出价值，但其在预测如冠状动脉钙化（CAC）这类亚临床动脉粥样硬化进展方面的作用尚不明确。CAC通过心脏计算机断层扫描（CT）上的Agatston评分进行量化，被公认为冠状动脉粥样硬化负荷的可靠标志物，并能独立预测未来的心血管事件。为了更准确地评估FIB-4与CAC进展的动态关联，Lee Y.和Lee W.的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项大规模队列研究，创新性地采用了时间更新的FIB-4指数进行分析。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：研究基于韩国翰林大学三星医院康巴克三星健康研究队列，纳入了2012年至2023年间至少接受过两次冠状动脉钙化评分（CACS）和肝脏超声检查的60,445名无症状韩国成年人。通过腹部超声诊断脂肪肝，并依据代谢失调标准定义MASLD。FIB-4指数根据每次体检的检测值计算，并作为时间依赖性变量处理。CAC进展定义为：基线Agatston评分为0者出现新发CAC（评分≥1），或基线已有CAC者其评分平方根转换值增加≥2.5个单位。统计分析采用时间依赖性Cox比例风险回归模型，评估时间更新的FIB-4指数（分为低风险与中/高风险）与CAC进展的关联，并进行了多变量调整和按性别、年龄的分层分析。

结果

基线特征

如表1所示，共有3,216名（5.3%）参与者被归类为中/高FIB-4组。与低FIB-4组相比，中/高FIB-4组参与者年龄更大（超过五分之四的人年龄大于40岁），这主要反映了FIB-4公式中的年龄成分。两组均以男性为主，但中/高FIB-4组男性比例略低。在代谢指标方面，中/高FIB-4组空腹血糖较高，但总胆固醇和体重指数（BMI）略低。

CAC进展的发病率

如表2所示，在平均5.6年的随访期间，无论是否患有脂肪肝，中/高FIB-4组的CAC进展粗发病率均高于低FIB-4组。在MASLD患者中，这种差异尤为明显，中/高FIB-4组的发病率超过了每100人年10例。

FIB-4与CAC进展的关联

多变量调整分析（表3）显示，在MASLD参与者中，与低FIB-4组相比，中/高FIB-4组发生CAC进展的风险显著更高（风险比HR 1.127，95%置信区间CI 1.028-1.236）。在没有脂肪肝的参与者中也观察到类似的关联（HR 1.123，95% CI 1.050-1.193），表明FIB-4对CAC进展的预测价值并不局限于MASLD人群。

按性别分层分析

如表4所示，在MASLD男性中，FIB-4与CAC进展的关联仍然显著（HR 1.133，95% CI 1.033-1.242）。而在女性中未观察到显著关联（HR 0.740，95% CI 0.318-1.720），但其宽置信区间提示统计把握度不足。性别与FIB-4的交互作用检验不显著（p=0.897）。

按年龄分层分析

如表5所示，在年龄≤40岁的参与者中，无论是否患有MASLD，FIB-4均与CAC进展无显著关联。相反，在年龄>40岁的参与者中，较高的FIB-4与CAC进展风险增加一致相关。然而，年龄与FIB-4的正式交互作用检验未达到统计学意义（p=0.622）。

讨论与结论

本研究发现，在大型无症状成年人队列中，较高的时间更新FIB-4指数与CAC进展风险增加独立相关，尤其是在患有MASLD的男性及40岁以上人群中。这表明FIB-4指数可能作为连接肝脏纤维化与亚临床冠状动脉粥样硬化的一个潜在生物标志物。

该研究的优势在于其大规模社区队列设计、采用时间更新的暴露变量以减少错误分类、以及全面定义CAC进展。然而，也存在一些局限性，例如使用超声诊断脂肪肝可能存在误分类，年轻亚组事件数较少导致统计把握度不足，以及研究对象为相对健康的韩国筛查人群，可能限制结果的普遍性。

综上所述，这项研究为FIB-4指数在心血管风险预测中的潜在应用提供了新的纵向证据。研究结果支持将肝脏相关标志物整合到心血管风险评估中，并强调了在无症状MASLD人群，特别是中年男性中，早期检测肝纤维化对于预防心血管并发症的重要意义。FIB-4作为一种简便、易得的工具，有助于在初级保健和健康筛查环境中识别出可能受益于更积极心血管评估的个体，体现了肝脏与心脏健康之间的内在联系。