复发-缓解型多发性硬化症中的小脑亚区萎缩：阶段依赖性动态变化及药物调控

《Brain Research Bulletin》：Cerebellar Subregional Atrophy in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Stage-dependent Dynamics and Pharmacological Modulation

复发缓解型多发性硬化症患者小脑亚区体积变化与疾病活动阶段及不同DMTs类药物（S1P受体调节剂与非S1P类）的交互作用研究。通过CerebNet自动化分割和ANCOVA分析发现，急性活动期患者小脑前叶及Vermis IX体积显著小于慢性活动期；S1P类DMTs在左VIIIa和右V lobules体积恢复中更显著。 Lobules IX和VIIIb体积与认知功能（SDMT和MoCA）呈弱正相关，提示其作为治疗反应和预后的潜在影像标志物。

　　
该研究系统探讨了多发性硬化症（MS）患者在不同疾病活动阶段及接受不同疾病修饰治疗（DMTs）后，小脑亚区体积变化的特征及其与临床表现的关联。研究采用磁共振成像（MRI）结合深度学习辅助的自动分割技术，对181例复发缓解型MS患者和99例健康对照者的脑结构进行定量分析，重点聚焦于小脑后部及前部亚区的体积变化规律。

在疾病阶段分层分析中，急性活动期患者表现出更显著的小脑前部亚区（如I-IV及Vermis IX）的体积缩减，而慢性活动期患者则在多个后部亚区（Crus II、VIIIa/b、VIIb、IX、X）出现更广泛的萎缩。这种阶段特异性差异提示急性炎症反应可能优先影响前部小脑结构，而慢性进程则导致后部小脑的持续损伤。值得注意的是，慢性非活动期患者虽然总体萎缩程度较急性期有所减轻，但在VIIIb亚区仍保持显著萎缩，这可能反映了不同阶段病理机制的差异。

治疗干预分析显示，接受S1P受体调节剂（如 siponimod、fingolimod、ozanimod）的患者在小脑IX和VIIIb亚区表现出相对独特的体积变化模式。具体而言，S1P-DMT组在左VIIIa亚区出现体积回升（较未治疗组提升约2%），而在右V亚区呈现轻度萎缩减缓趋势。这种区域特异性反应可能与药物通过S1P信号通路调节的小脑特定亚区血流量或神经胶质细胞活性存在关联。与之形成对比的是，非S1P-DMT组（如丁苯酞、特立氟门）在小脑后部亚区（如IX、VIIIb）的萎缩速度与未治疗组相似，但在Vermis VI亚区显示出相对保留的趋势，这提示不同DMTs可能通过差异化作用机制影响小脑特定区域的结构稳定性。

临床相关性分析发现，小脑IX亚区的体积与认知功能评估（SDMT、MoCA）呈现弱相关性（r=0.16-0.18，p<0.05）。这种相关性在急性活动期尤为明显，可能暗示IX亚区是连接急性炎症反应与认知衰退的桥梁。同时，右VIIIb亚区的体积变化在不同治疗组的急性期与慢性期间存在动态平衡，这种"保护性萎缩"模式可能反映了药物对特定轴突网络的调控作用。

研究创新性体现在三个层面：首先，采用自动化深度学习分割技术（CerebNet）实现了小脑亚区的高精度量化，解决了传统手动测量效率低的问题；其次，通过分层回归模型同时控制疾病阶段和治疗因素，揭示了两者交互作用下的结构变化特征；最后，首次在小脑区域发现治疗应答的异质性，特别是S1P-DMT对VIIIa亚区的独特改善作用，为个体化治疗提供了影像学依据。

在机制探讨方面，急性期患者前部小脑萎缩可能与皮质脊髓束的早期轴突损伤相关，而慢性期后部小脑萎缩则可能涉及小脑 Purkinje细胞层的进行性脱髓鞘。治疗差异的生物学基础可能涉及S1P-DMT通过调节星形胶质细胞代谢或抑制小胶质细胞活化，从而在特定亚区（如IX、VIIIb）产生神经保护效应。但需要强调的是，当前研究尚未明确区分结构变化与功能代偿的因果关系，未来需结合电生理监测或功能MRI进一步验证。

该研究对临床实践具有三方面指导意义：其一，建议将小脑IX亚区纳入早期认知筛查指标体系，其体积变化可预测治疗干预效果；其二，为药物研发提供新靶点，如S1P-DMT可能通过改善IX亚区微环境发挥作用；其三，提示影像学评估应区分急性期与慢性期，避免将不同阶段的自然病程变化误判为治疗无效。例如，在慢性活动期患者中，VIIIb亚区的体积稳定可能被误认为治疗无效，实则可能反映药物延缓了该区域不可逆损伤的进程。

研究局限性需要特别说明：首先，样本虽达到统计要求，但S1P-DMT组仅20例患者，可能影响结论的稳健性；其次，纵向数据缺失，无法准确评估体积变化的动态趋势；再次，未考虑遗传背景或环境因素对结果的影响。此外，自动分割技术可能在小脑灰质与白质交界区产生误差，需通过人工复核验证。

该成果为理解MS病理进程提供了新视角。传统观点认为小脑萎缩主要影响运动协调，但本研究揭示其认知功能关联性，特别是IX亚区在处理速度（SDMT）和执行功能（MoCA）中的核心作用。这种认知-结构关联的发现，可能推动基于生物标志物的新型评估体系的建立。例如，将IX亚区体积变化纳入治疗反应评估指标，或为组合疗法提供新思路——联合使用S1P-DMT与针对前部小脑的神经保护药物，可能实现更全面的疗效。

未来研究方向应着重于：（1）扩大队列规模并延长随访周期，以明确治疗对体积变化的长期影响；（2）整合DTI或fMRI功能数据，解析小脑亚区网络连接模式的变化；（3）开展机制研究，如通过多模态组学分析S1P-DMT干预后的小脑微环境分子变化。这些进阶研究将有助于建立基于小脑影像特征的治疗响应预测模型，为精准医疗提供技术支撑。

总之，该研究不仅完善了MS患者小脑萎缩的阶段特异性模式图谱，更揭示了不同DMTs在亚区层面的差异化作用机制，为优化治疗策略提供了重要的影像学依据。特别是发现IX亚区体积与认知功能的相关性，提示该区域可能是评估DMTs疗效及预后的新型生物标志物，这一发现值得在神经影像学领域引起持续关注。