《Cancer Treatment Reviews》：Renal adverse events associated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
编辑推荐：
CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-乳腺癌标准疗法显著改善生存，但肾毒性风险突出，表现为真性AKI和假性AKI（因OCT2/MATE抑制致肌酐升高），需联合 cystatin C 监测GFR。长期可能引发肾纤维化及细胞衰老，并伴随高血压、电解质紊乱及多药相互作用风险，尤其在器官移植患者中需谨慎调整剂量。
Hassan Izzedine | Rimda Wanchoo | Ruby Sharma | Kenar D. Jhaveri
法国巴黎Peupliers私立医院肾脏科
摘要
周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂（CDK4/6i）已成为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的标准治疗手段，显著提高了患者的生存率。尽管这些药物通常耐受性良好，但其使用仍会引发一系列不良反应，尤其是对肾脏、心血管和代谢系统的影响。临床数据显示，接受CDK4/6i治疗的患者出现肾毒性的风险高于对照组，其中abemaciclib的风险比最高。这些肾脏毒性反应可能表现为真正的急性肾损伤（AKI），包括罕见的急性肾小管损伤和急性间质性肾炎，或者更常见的“假性AKI”。后者是由于肾有机阳离子转运蛋白（OCT2/MATE）受到抑制导致血清肌酐升高，但肾小球滤过率（GFR）往往并未下降。这突显了在评估GFR时同时使用胱氨酸C的重要性。临床前研究表明，这些药物对肾脏健康具有复杂的影响；虽然部分数据表明它们具有急性肾脏保护作用，但在缺血性AKI后长期使用palbociclib的啮齿动物模型中观察到肾脏恢复受损、肾纤维化加重和细胞衰老，提示可能存在潜在的长期慢性危害。除了肾脏问题外，CDK4/6i还与高血压和电解质失衡（如低钾血症和低钠血症）相关。此外，这些药物容易与其他药物发生相互作用，尤其是与CYP3A4抑制剂/诱导剂和免疫抑制剂，因此需要仔细调整剂量并密切监测，尤其是在实体器官移植受者中。本文综述了目前关于CDK4/6i对肾脏影响的证据，强调了密切监测和多学科协作以优化患者预后的必要性。
引言
乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，2020年全球新发癌症病例中约有230万例[1]。除了癌症导致的死亡外，越来越多的患者和幸存者会因治疗而出现并发症[2][3]（见图1）。
周期依赖性激酶（CDKs），包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，是调控细胞周期转换和细胞分裂的关键酶[4][5][6]。CDK4和CDK6负责调控G1期到S期的转换，CDK2调控S期的转换，而CDK1调控G2期到M期的转换[7]。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌疗法联合使用已成为激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌辅助治疗和转移治疗的标准方案[8][9]。
鉴于其良好的安全性、显著提高的生存率和生活质量，CDK4/6抑制剂现已被视为乳腺癌治疗的基石[10]。目前美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局已批准三种口服CDK4/6i用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者：palbociclib、ribociclib和abemaciclib[11][12][13][14][15]。Ribociclib和Abemaciclib也被批准用于辅助治疗。此外，Dalpiciclib在中国也被批准用于晚期乳腺癌。CDK4/6抑制剂最常见的不良反应包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症和疲劳[16][17][18]。一些接受CDK4/6i治疗的乳腺癌患者出现了肾毒性[19][20]。由于CDK4/6i相关的肾毒性风险尚未完全明确，尤其是在长期使用时，其肾脏安全性仍需持续关注。
节选内容
CDK4/6抑制剂治疗期间的肾脏异常
尽管先前的临床报告对CDK4/6i对肾功能的影响存在矛盾的观点[21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38]，但多项病例报告描述了与CDK4/6i相关的急性肾损伤[38][39][40][41][42][43][44]。这些发现强调了在CDK4/6i治疗期间早期识别和管理肾毒性的重要性，以防止进一步损害。
药代动力学参数、免疫抑制作用及CDK4/6i与其他药物的相互作用
CDK4/6i已成为乳腺癌治疗的基石，包括接受实体器官移植的患者。
合作移植研究的早期数据显示，肾脏和心脏移植受者的乳腺癌发病率低于普通人群，移植后1年的相对风险降低51%，随后几年这一风险上升至16%[65]。
虽然总体而言乳腺癌发病率并未增加
肿瘤科医生的实用建议
随着CDK4/6i在标准肿瘤学实践中的广泛应用，对其复杂的药理学特性和潜在的长期影响需要深入了解。一个关键挑战在于准确区分真正的急性肾损伤（AKI）和由肌酐转运蛋白抑制引起的更常见的“假性AKI”。在临床实践中常规监测胱氨酸C水平可以更准确地评估GFR，从而避免不必要的剂量调整。
结论
CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的基石，为许多患者带来了明显的生存优势。随着其应用范围的扩大，全面细致的患者监测变得至关重要。对于伴有合并症或同时使用其他药物的患者，特别需要注意肾脏、心血管和药代动力学方面的问题，以确保治疗的安全进行，避免不必要的中断。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
