综述：关于成骨细胞及其衍生物在恶性骨肿瘤的发生、复发和远处转移中的作用的研究进展：一篇叙述性综述

《EFORT Open Reviews》：Research advances in the role of osteoblasts and their derivatives in the development, recurrence, and distant metastasis of malignant bone tumors: a narrative review

恶性骨肿瘤中成骨细胞及其衍生物通过调控骨重塑、促进肿瘤微环境变化影响疾病进展，外泌体和信号通路（如Wnt、RANKL/RANK）是关键作用机制。未来需开发多靶点治疗策略并优化实验模型。

　　
恶性骨肿瘤的成骨细胞作用机制及治疗策略研究进展

骨肿瘤作为一类罕见但异质性较高的肿瘤，近年来在发病机制和靶向治疗方面取得显著突破。本文系统梳理了成骨细胞及其衍生物在骨肿瘤发生发展中的关键作用，并展望了新型治疗策略的潜在方向。

一、骨肿瘤临床特征与基础研究进展
恶性骨肿瘤主要包括原发性的骨肉瘤（OS）、Ewing肉瘤（ES）和骨髓瘤（MM），以及继发性的前列腺癌和乳腺癌骨转移。数据显示，约35%的骨肉瘤患者会出现复发，5年生存率不足25%；乳腺癌骨转移患者中70%会进展为晚期。这些数字凸显了骨肿瘤治疗的严峻挑战，也驱动着基础研究的持续深入。

二、成骨细胞分化调控机制
成骨细胞的分化过程涉及复杂的信号网络调控。核心转录因子RUNX2通过激活FGFR2/3信号通路促进前成骨细胞增殖，其表达水平受KLF2调控。研究证实，KLF2过表达可增强RUNX2和Osterix的表达，加速成骨分化进程。ERAD和HERPUD1在分化成熟阶段发挥关键作用，通过调节蛋白酶体活性控制细胞分化时序。

三、成骨-破骨细胞动态平衡与肿瘤微环境
骨代谢的平衡由成骨细胞和破骨细胞的双向调控维持。RANKL/RANK信号轴在破骨细胞分化中起核心作用，而OPG作为天然拮抗剂通过抑制该通路调节骨密度。值得注意的是，成骨细胞通过分泌生长因子（如TGFβ2、BMP7）和细胞外基质蛋白（如EMMPRIN）重塑肿瘤微环境，促进骨破坏和肿瘤进展的恶性循环。这种"骨 metastasis vicious cycle"（BMVC）理论揭示了肿瘤与宿主骨代谢的深度互作。

四、成骨细胞在原发骨肿瘤中的双重作用
在骨肉瘤中，成骨细胞不仅通过分泌RANKL促进骨溶解，其衍生的外泌体还能携带肿瘤特异性miRNA（如miR-194/215）抑制骨代谢相关基因表达。研究发现，MNNG/HOS细胞系的外泌体能显著抑制成骨分化，同时促进破骨细胞活化。而Ewing肉瘤中EWS-FLI1融合蛋白通过激活EMT转录因子ZEB1，抑制成骨细胞分化，促进间充质转化。

五、继发骨转移中的成骨细胞调控网络
前列腺癌骨转移涉及RNF41-MYO1C信号轴的异常激活，该通路促进肿瘤细胞骨架重塑和骨微环境改造。乳腺癌骨转移中，外泌体携带的miR-185/652/1246组合可诱导宿主成纤维细胞向癌相关成纤维细胞转化，通过LAIR1抑制自然杀伤细胞活性。特别值得关注的是，骨肉瘤细胞分泌的DHEA虽不直接激活雄激素受体，但通过调节骨代谢相关基因影响肿瘤进展。

六、靶向治疗的创新策略
1. 骨代谢靶向药物：利莫那班（Denosumab）联合紫杉醇缓释纳米颗粒（TXT-NPs）在骨转移治疗中展现协同效应，前者通过阻断RANKL/RANK通路抑制破骨细胞，后者通过靶向肿瘤血管重塑微环境。
2. 基因调控技术：CRISPR-Cas9技术成功沉默GCTs中H3.3-G34W突变，显著抑制肿瘤生长和巨细胞破骨活动。
3. 外泌体靶向治疗：通过阻断外泌体中miR-194/215的传递，可逆转骨肉瘤细胞的抑制状态，促进成骨分化。
4. 多信号通路干预：抑制Wnt/β-catenin通路可同时阻断骨肉瘤细胞增殖和血管生成，而靶向TGFβRIII/p38MAPK通路可有效解除乳腺癌骨髓中肿瘤细胞的休眠状态。

七、转化医学的挑战与突破
当前研究面临三大瓶颈：首先，现有动物模型难以完全模拟人类骨髓微环境的异质性；其次，成骨细胞的多向分化特性导致单一靶点治疗的局限性；再者，骨代谢与免疫系统的交叉调控机制尚未完全阐明。最新进展显示，通过构建三维骨类器官模型，可精确模拟肿瘤相关成骨细胞的分泌谱系。此外，" educated osteoblasts"（EOs）概念的提出，为骨保护治疗开辟新思路——这类具有抗肿瘤特性的成骨细胞可能通过调控免疫微环境实现治疗目的。

八、未来研究方向展望
1. 多组学整合分析：结合单细胞测序和空间转录组技术，绘制成骨细胞-肿瘤细胞互作图谱。
2. 精准靶向递送系统：开发基于骨矿物质的纳米载体（如HA-BSA-PTX系统），实现药物在骨转移灶的定向释放。
3. 免疫-骨代谢交叉调控：研究CD8+ T细胞与成骨细胞在骨髓微环境中的动态平衡，探索联合免疫检查点抑制剂的治疗模式。
4. 人工智能辅助药物设计：利用机器学习预测成骨细胞特异性靶点，加速新型药物研发进程。

这项系统性研究为恶性骨肿瘤的精准治疗提供了理论框架。通过深入解析成骨细胞在肿瘤微环境中的动态作用，结合基因编辑、外泌体靶向和纳米药物递送等前沿技术，未来有望建立"诊断-治疗-监测"全链条解决方案。特别是针对骨肉瘤的"成骨细胞-破骨细胞-肿瘤细胞"三角干预策略，已在临床前模型中展现出显著疗效，标志着骨肿瘤治疗进入精准调控新时代。