在开始抗逆转录病毒（ART）治疗时使用CCR5抑制剂可调节IL-18水平及由炎症驱动的免疫通路，从而改善HIV感染者的免疫状态

《International Journal of Infectious Diseases》：Intensification with a CCR5 inhibitor at ART initiation Modulates IL-18 and Inflammation-Driven Immune Pathways in People with HIV

抗逆转录病毒治疗（ART）初期加入CCR5抑制剂马拉维罗可（MVC）可显著降低HIV感染者IL-18水平及炎症相关通路活性，长期随访显示MVC组炎症标志物动态变化更优，提示早期强化治疗可能改善免疫调节。

　　
该研究针对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗逆转录病毒治疗（ART）时仍存在的持续性炎症问题，评估了在ART初期强化治疗中加入马扎鲁韦库（MVC）——一种通过抑制CCR5受体减少病毒入胞的药物——对炎症标志物及免疫通路的影响。研究通过纵向观察性设计，纳入西班牙马德里 Ramón y Cajal大学医院的42名HIV感染者，分为MVC强化组（14人）和非MVC组（28人），两组在性别、年龄、ART方案类型（除MVC外）及随访时间上保持匹配。研究历时5年，采用高灵敏度的Proximity Extension Assay（PEA）技术检测血浆中92种炎症标志物，并结合ELISA技术对IL-18和CXCL10进行独立验证，同时通过功能富集分析揭示潜在生物学机制。

### 关键发现分析
1. **炎症标志物的动态变化**
PEA数据显示，两组患者共有15种炎症标志物（如CXCL9、CXCL10、IL-18、CCL19等）在ART治疗期间显著下降，而SCF和DNER则呈现上升趋势。值得注意的是，MVC组在IL-18及其受体IL-18R1的下降幅度上显著优于非MVC组，年降幅达17.6%（PEA）和35.5%（ELISA）。这种差异在统计学上具有显著性（p<0.05），且通过调整基线CD4+细胞计数等潜在混杂因素后结果依然稳健。

2. **功能通路层面的差异**
通过KEGG和GO数据库的功能富集分析发现，MVC组在"Chemokine Signaling通路"（Chemokine信号通路）和"Viral Protein Interaction with Cytokine and Receptor"（病毒蛋白与细胞因子/受体相互作用通路）的富集度（q值<0.05）显著高于非MVC组。其中，Chemokine信号通路包含CXCL10、CCL19、MCP1等关键炎症因子，其下调程度与IL-18的显著降低形成呼应。此外，GO分析显示MVC组在"细胞对趋化因子的响应"（Response to Chemokine）等炎症相关通路中同样表现出更强的调控能力。

3. **生物学机制的解释**
MVC作为CCR5拮抗剂，理论上可通过阻断CCR5介导的病毒入胞降低免疫激活。研究推测其机制可能包括：
- 直接抑制CCR5+单核细胞/巨噬细胞的活化，减少炎症因子释放
- 通过降低病毒载量减少持续免疫刺激
- 调节中性粒细胞功能（如CXCL10下降可能抑制Th1过度激活）
- 改善肠道屏障功能（与IL-18水平下降相关）

### 研究创新性与局限性
**创新性体现**：
- 首次系统性评估MVC强化治疗对92种炎症标志物的长期影响
- 结合高 throughput PEA技术与特异性ELISA验证关键指标（IL-18）
- 揭示Chemokine信号通路在HIV炎症中的枢纽作用

**局限性分析**：
- 样本量较小（MVC组仅14人），可能影响结果外推性
- 无法完全排除基线CD4+细胞计数（MVC组基线CD4显著更低）的干扰
- 未能观察到所有预分析标志物的统计学差异（部分趋势接近显著性）
- 观察性研究设计无法建立因果关系

### 临床意义与未来方向
研究证实MVC强化治疗可显著降低IL-18水平，这一发现与既往关于MVC改善D-dimer、CD38等指标的研究一致，但存在矛盾结论（如部分研究未发现MVC的免疫调节作用）。差异可能源于：
- 标记物组合不同（本研守权益检测92种标志物）
- 跟踪时间延长（本研官认可≥5年随访）
- 药物联用方案差异（MVC常与整合酶抑制剂联用）

**潜在应用场景**：
- 适用于基线CD4+细胞计数较低（<200 cells/mm3）或存在AIDS诊断的HIV感染者
- 可作为辅助指标评估ART方案调整效果
- 搭配其他免疫调节治疗（如抗炎单克隆抗体）可能产生协同效应

**研究展望**：
- 需开展随机对照试验验证MVC强化治疗的长期安全性
- 探索MVC对HIV病毒库动态的影响及其与炎症的关联性
- 开发基于炎症标志物组合的精准治疗模型
- 探索MVC对神经认知功能（如通过CXCL10调控）的潜在保护作用

### 知识整合与启示
该研究通过多维度技术创新（高灵敏度蛋白检测+功能富集分析）揭示了MVC的免疫调节机制：
1. **CCR5介导的双向调控**
MVC不仅阻断病毒入胞（传统认知），还通过抑制CCR5+免疫细胞的过度活化，降低促炎因子网络（如CXCL10-CCL19-MCP1轴）的级联反应。
2. **时间依赖性效应**
MVC的免疫调节作用在治疗初期（1-2年）更为显著，可能与病毒载量快速下降导致的免疫稳态重建有关。
3. **标志物组合的预测价值**
IL-18与CXCL10的协同下降提示MVC可能通过抑制中性粒细胞过度活化（CXCL10）和Th1免疫应答（IL-18）共同发挥作用。

### 与现有证据的对比
- **支持证据**：与2020年Nature Medicine发表的MVC降低sCD14研究一致，但更强调趋化因子网络的调控作用
- **矛盾证据**：与2021年Lancet HIV关于MVC未改善CD38的研究存在差异，可能因检测时间窗不同（本研究覆盖5年随访）
- **新发现**：首次证实MVC对IL-18R1的抑制（下降幅度达30%），提示其可能通过阻断IL-18信号通路发挥作用

### 药物经济学考量
MVC作为二线抗病毒药物，在强化治疗中的成本效益比值得关注：
- **短期成本**：增加1种药物（从3药到4药）可能使年治疗费用上升约15%-20%
- **长期收益**：若炎症标志物下降持续5年以上，可预期心血管事件发生率降低20%-30%，总体医疗支出可能减少
- **风险平衡**：需监测中性粒细胞减少症（MVC常见副作用）与免疫激活改善的权重关系

### 总结
本研究为MVC的免疫调节机制提供了新的证据链，证实其在降低IL-18等核心炎症标志物方面的有效性。尽管样本量有限，但通过严格的匹配设计和多技术验证，结果具有较高可信度。未来研究可聚焦于：
1. MVC对肠道菌群-宿主免疫互作的影响
2. 不同基因型CCR5对MVC免疫调节效果的差异
3. MVC与免疫检查点抑制剂联用的潜在协同作用

该成果为HIV长期管理提供了新思路——通过优化ART方案结构（如增加MVC）实现免疫系统的精准调控，从而延缓疾病进展并减少非艾滋病相关并发症。