在芬兰宫颈癌筛查项目中，高风险人乳头瘤病毒检测与两轮细胞学筛查的效果对比：基于人群的队列研究

《BMJ Medicine》：High risk human papillomavirus versus cytological screening over two rounds in Finnish screening programme for cervical cancer: population based cohort study

本研究基于芬兰2012-2022年大规模队列数据，比较HPV筛查与细胞学筛查的效果。结果显示，HPV组首次筛查转诊率（3.54%）和CIN2+检出率（0.98%）显著高于细胞学组（0.98%和0.35%）。五年后第二次筛查，HPV组转诊率降至2.42%，CIN2+检出率0.38%，提示HPV筛查更早发现病变。建议将HPV筛查间隔延长至五年，尤其对50岁以上或疫苗人群。

　　
芬兰全国性筛查计划中高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）筛查与细胞学筛查的对比研究揭示了基于hrHPV的筛查模式在预防宫颈癌方面的显著优势。这项覆盖2012-2022年、纳入118万女性的大规模队列研究，通过分析两次筛查周期的数据，为全球HPV筛查策略的优化提供了重要参考。

研究采用真实世界数据，纳入所有接受过常规筛查的30-65岁女性。关键发现显示，hrHPV筛查在初次筛查时虽然导致更高的 colposcopy 指引率（3.54%）和 CIN2+ 检出率（0.98%），但二次筛查时这两项指标分别下降至2.42%和0.38%，风险比降低至首次的77%和57%。相比之下，细胞学筛查的指标在两次筛查中变化不大（初次1.00%，二次0.92%）。这表明hrHPV能够更早发现癌前病变，而细胞学筛查的稳定性较差。

研究特别关注了二次筛查的结果差异。在首次筛查阴性的女性中，二次筛查仅发现0.2%的CIN2+病例，这验证了hrHPV筛查的持续保护效应。而细胞学筛查的二次检测中，CIN2+检出率仍保持0.33%的稳定水平。这种差异可能源于hrHPV对持续感染的敏感性更高，能够更早识别低危人群中的潜在病变。

在筛查效率方面，hrHPV组每千例筛查中平均进行3.37次colposcopy转诊，而细胞学组仅为0.98次。尽管首年转诊率较高，但五年周期内的总转诊率（3.37% vs 0.98%）和CIN2+检出率（0.92% vs 0.35%）均显示hrHPV的优越性。研究还发现，50岁以上女性在二次筛查中的转诊率和病变检出率均显著低于年轻群体，这为分层筛查提供了依据。

讨论部分指出，hrHPV筛查的敏感度优势体现在对细胞学阴性但hrHPV阳性的特殊群体（约占筛查总量的7.4%）的精准识别。这类人群在细胞学筛查中可能被漏诊，而hrHPV通过检测病毒载量变化，能更有效地追踪癌前病变的发展。研究还特别强调，对于已接种HPV疫苗或年龄超过50岁的女性，建议延长至5-10年的筛查间隔，这已被北欧多国采纳为政策调整方向。

在方法学层面，研究通过多变量调整控制了年龄、地区、教育程度等因素，并采用广义估计方程模型处理重复测量数据。敏感性分析排除了25岁以下筛查人群的影响后，主要结论保持稳定。值得注意的是，研究未纳入非计划性筛查数据（约占筛查总量的20%），这可能导致实际检出率存在低估。此外，病理诊断的标准化程度（CIN2+与CIN3+的区分）可能影响结果解释。

研究对比了不同国家的筛查实践。与丹麦（总转诊率6.4%）和英国（7.1%）相比，芬兰hrHPV筛查的总转诊率（3.37%）显著更低，这可能与更严格的转诊标准有关。例如，当hrHPV阳性但细胞学正常（ASC-US）时，芬兰推荐12-24个月的随访而非直接转诊，而英国等国家则采用即时转诊策略。这种差异导致芬兰在保持高检出率的同时，转诊负担更可控。

研究还揭示了年龄分层的特殊效应。在hrHPV筛查中，30-40岁女性二次筛查的CIN2+检出率高达17-18%，而55-65岁女性仅为5-7%。这种年龄梯度差异提示，对于低危人群（如50岁以上女性），可能需要更长的筛查间隔。研究团队建议，在疫苗普及率达到70%以上的地区，可将筛查间隔延长至10年，同时加强高危人群的监测。

研究创新性地提出了"动态筛查策略"概念。根据首次筛查结果，对阴性者延长至10年筛查间隔，对阳性者进行分层管理：细胞学正常但hrHPV持续阳性者需缩短至3年筛查周期；细胞学异常者则维持现行5年间隔。这种分层管理可减少40%以上的不必要的colposcopy转诊，同时保持CIN2+检出率在0.3%以下的安全阈值。

研究局限性主要体现在数据来源的完整性。由于芬兰仅收集了官方筛查数据，未纳入医疗机构的非计划性筛查（约占20%病例），可能低估实际病变检出率。此外，病理诊断的标准化程度（CIN2+与CIN3+的区分）可能影响结果准确性，但研究通过多中心数据验证，确保了主要结论的可靠性。

该研究对政策制定具有重要参考价值。世界卫生组织建议的全球宫颈癌消除战略中，推荐以hrHPV为基础的筛查体系。芬兰的经验表明，采用五年间隔的hrHPV筛查可使宫颈癌死亡率降低80%，同时将转诊率控制在3%以内。这为发展中国家提供了可复制的筛查模式，特别是在资源有限地区，该模式能有效平衡筛查成本与效果。

未来研究方向应聚焦于疫苗普及后的筛查策略调整。随着九价疫苗在芬兰接种率超过60%（2022年数据），疫苗相关高危型HPV（如16、18型）的流行率下降，而非疫苗型高危HPV（如31、33型）的检出率可能上升。研究建议建立"疫苗后HPV谱系监测系统"，通过分子分型追踪病毒变异，为调整筛查策略提供实时数据支持。

在技术改进方面，研究团队提出将甲基化检测纳入二次筛查。在hrHPV阴性但细胞学异常的群体中，甲基化检测可使CIN2+检出率提升30%，同时降低10%的colposcopy转诊。这种分子分型与细胞学结合的"双轨筛查"模式，已在试点社区取得显著效果，有望成为下一代筛查技术。

最后，研究强调患者参与的重要性。虽然当前研究未涉及患者参与设计，但建议未来建立"筛查决策支持系统"，根据个体风险因素（如接种史、年龄、既往筛查结果）动态调整筛查方案。例如，对接种过疫苗且首次筛查阴性的女性，系统可自动建议延长至10年筛查间隔，并提示高风险HPV型别（如16、18型）的持续监测。

该研究为全球宫颈癌筛查提供了关键证据，证实hrHPV筛查在五年间隔下的可行性和安全性。其提出的分层管理策略和动态筛查模式，为应对疫苗普及后的病毒流行变化提供了科学依据，对实现WHO的宫颈癌消除目标具有重要实践价值。