非侵入性经皮耳迷走神经刺激（taVNS）对多发性硬化症非运动症状的影响：随机对照试验的研究方案

《BMJ Open》：Effect of non-invasive transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) on non-motor symptoms in multiple sclerosis: study protocol for a randomised, controlled trial

经皮耳垂迷走神经刺激（taVNS）改善缓解性复发缓解型多发性硬化症（PwRRMS）患者认知处理速度的随机对照试验。纳入60例（30例PwRRMS+30健康对照），采用交叉设计，使用符号数字模态测试（SDMT）评估认知速度，贝克抑郁量表（BDI-II）和疲劳量表（FSMC）评估共病症状， Expanded Disability Status Scale（EDSS）评估残疾程度。统计分析采用线性混合模型，探讨taVNS对SDMT评分的影响及与疾病严重度、疲劳、抑郁的相关性。

　　
本研究聚焦于评估经皮耳垂迷走神经刺激（taVNS）对缓解期复发性多发性硬化症（PwRRMS）患者非运动症状的临床效果，尤其是认知处理速度的改善。研究采用单中心、前瞻性、交叉设计临床试验模式，旨在填补现有治疗空白，并为taVNS在神经退行性疾病中的潜在应用提供依据。

### 研究背景与科学意义
多发性硬化症作为全球最常见的神经脱髓鞘疾病，除肢体功能障碍外，约40%-70%患者伴随认知障碍，其中处理速度下降直接影响工作与生活质量。现有免疫调节药物对神经修复效果有限，促使学界探索新型非侵入性干预手段。迷走神经作为全身最大的副交感神经，其耳垂分支（Auricular Branch of Vagus Nerve, ABVN）可通过taVNS激活，引发从 nucleus tractus solitarius（NTS）到前额叶皮层、基底节等脑区的级联反应，可能通过调控血清素、去甲肾上腺素等神经递质系统改善认知功能。

### 研究设计与创新点
1. **人群选择**：纳入30名确诊的PwRRMS患者（符合McDonald 2017标准）和30名健康对照者，年龄18-50岁，通过交叉设计平衡个体差异。患者需排除其他神经系统疾病及心血管风险因素，确保研究结果的特异性。

2. **干预方案**：
- **taVNS参数**：采用脉冲宽度250μs、频率25Hz、30秒通断交替模式，刺激强度通过痛觉阈值校准（ tingling sensation without pain），确保安全性。
- **SHAM设计**：选择耳垂非迷走神经支配区域（由大耳郭神经支配）作为对照，既符合常规SHAM标准，又通过解剖学验证降低干扰。
- **双盲交叉设计**：每位受试者接受真刺激与假刺激各一次，干预顺序随机分配，有效控制学习效应和顺序效应。

3. **评估体系**：
- **核心指标**：Symbol Digit Modalities Test（SDMT）量化处理速度，包含符号-数字匹配任务和随机序列识别两部分，避免单一测试的局限性。
- **伴随评估**：
* Beck抑郁量表（BDI-II）：21项自评量表，量化抑郁程度
* 认知疲劳量表（FSMC）：20项评分，区分运动与认知疲劳亚型
* 扩展残疾状态量表（EDSS）：评估疾病严重程度（0-10分）
- **神经影像学支持**：前期fMRI研究证实taVNS可激活与SDMT相关的顶叶、小脑及前额叶皮层，形成跨脑区调控网络，为机制研究提供基础。

### 研究流程与质量控制
1. **基线评估**：包含人口学数据采集、EDSS评分（仅限患者）、认知功能筛查（SDMT、BDI-II、FSMC）及神经传导检测，确保受试者状态标准化。

2. **干预实施**：
- 采用taVNS-R设备（德国公司生产），电极直径2mm，通过蓝牙连接手机APP实时监控参数。
- 每次干预前清洁耳廓皮肤，校准刺激强度至个体耐受阈值（ tingling without pain）。
- 双盲设置：患者与评估者均不知晓干预分组，数据分析师独立处理。

3. **时间控制**：
- 干预前15分钟完成基线评估
- 30分钟干预期（15分钟真刺激/SHAM切换）
- 即时二次评估（干预后5分钟完成）
- 洗脱期≥7天，消除长期效应干扰

### 预期科学贡献
1. **机制验证**：通过EDSS评分与神经影像数据，解析taVNS改善处理速度的神经通路（如NTS-蓝斑核-前额叶轴），验证其调节去甲肾上腺素能系统的作用。

2. **疗效分层**：探讨抑郁、疲劳程度与认知改善的关联性，可能发现特定亚型（如高抑郁评分患者）对干预更敏感，为精准治疗提供依据。

3. **技术标准化**：建立耳垂刺激参数的个体化校准标准（基于耐受阈值计算），为后续临床推广提供操作规范。

### 研究局限性及应对策略
1. **样本量限制**：单中心设计（德国Greifswald）可能影响结果普适性，通过交叉设计提高统计效力，后续可开展多中心验证。

2. **SHAM效度争议**：耳垂非迷走神经支配区域可能残留部分神经激活，通过双盲交叉设计抵消安慰剂效应，并计划后续解剖验证。

3. **短期效应观察**：干预周期仅30分钟，无法评估长期疗效，但通过重复测试（两次干预）可初步判断急性效应。

### 伦理与数据管理
1. **伦理审查**：通过Greifswald大学医学伦理委员会审批（编号BB137/24），符合赫尔辛基宣言标准，签署知情同意书。

2. **数据安全**：
- 采用双盲编码（参与者ID与实际数据分离）
- 研究数据加密存储，访问权限仅限核心团队
- 保存期限≥10年，符合GDPR合规要求

3. **风险管控**：设置心血管疾病筛查（ECG基线评估）、皮肤刺激观察（每日记录电极接触部位皮肤状况）及紧急终止机制。

### 学术价值与临床转化前景
本研究通过：
- 建立认知评估的标准化操作流程（SDMT+BDI+FSMC组合）
- 验证taVNS对处理速度的特异性改善（排除运动功能干扰）
- 揭示神经递质调节网络与症状改善的关联

为开发新型神经调控疗法提供关键证据。若证实有效，有望成为MS患者认知康复的I类证据疗法，结合现有药物形成阶梯治疗方案。

### 研究推广计划
1. **知识转化**：制作临床操作手册（含电极放置图示、参数校准流程），计划2026年发布行业指南草案。
2. **技术适配**：开发便携式taVNS设备（已获CE认证），成本控制在每日干预费用≤50欧元。
3. **政策建议**：基于结果向医保部门提交技术准入申请，推动taVNS纳入MS常规康复方案。

该研究在方法学上创新性地整合了神经影像学预实验数据（前人研究引用）与动态参数校准，在神经调控领域形成特色技术路径。其核心突破在于首次将taVNS应用于处理速度障碍的MS患者，为解决这一临床难题提供了新思路。