乌帕达西尼（upadacitinib）在英国真实世界克罗恩病患者群体中的疗效与安全性：一项多中心回顾性队列研究

《BMJ Open Gastroenterology》：Effectiveness and safety of upadacitinib in a real-world cohort of patients with Crohn’s disease in the UK: a multicentre retrospective cohort study

克罗恩病治疗药物Upadacitinib的24周疗效及安全性分析，结果显示50%患者12周临床缓解，24周缓解率降至45%，但治疗持续率达84.1%。生物化学和端肠镜缓解率分别为28%和12%。主要不良反应包括感染（7.7%）、血脂异常（4.8%）和严重不良事件占比18%。患者多存在难治性疾病特征，包括多重生物制剂失效（64%）、穿透/梗阻型病变（51%）及多次手术史（41%）。

　　
该研究针对克罗恩病（CD）患者使用Upadacitinib治疗的有效性和安全性进行了大规模真实世界分析。研究覆盖英国19家医院的312例中重度CD患者，用药周期达24周。结果显示，Upadacitinib在难治性CD患者中展现出显著的疗效和可控的安全性，其临床应用价值得到进一步验证。

一、研究背景与核心问题
克罗恩病作为炎症性肠病的主要类型，现有生物制剂对约30%患者无效。Upadacitinib作为首个获批的JAK抑制剂，具有口服便捷、快速起效（部分患者1周内显效）和免疫原性低的特点。但临床前研究未明确其在真实世界环境中的长期效果和安全性，特别是针对多重生物制剂失败患者（约占64%）和伴有穿透性病变（51%）的复杂病例。

二、研究方法与数据特征
采用多中心回顾性队列研究设计，覆盖2023年4-10月间的新确诊患者。关键数据采集维度包括：
1. 临床指标：哈里森-布拉德肖指数（HBI）评分系统（0-12分）
2. 生化指标：粪便钙卫蛋白（FCP＜200μg/g）和C反应蛋白（CRP＜5mg/L）
3. 内镜评估：克罗恩病简易内镜评分（SES-CD≤3分）
4. 安全监测：严重不良事件（SAE）、治疗中断原因等

研究特别纳入了 stomata（人工肛门）患者群体（占样本量的11%），采用标准化记录方法（每袋排泄物计为1次排便）。基线数据显示患者普遍存在多重治疗失败史（中位数3次，IQR2-4），其中41%曾经历肠道切除术，51%存在穿透性病变。

三、核心研究结果
（一）疗效表现
1. 临床缓解：12周达50%（113/227），24周维持45%（77/172）
2. 生化缓解：24周达18%（30/165），CRP中位数从11mg/L降至4mg/L
3. 内镜改善：24周仅8例（12%）达到内镜缓解，但 SES-CD评分中位数从8分降至6分
4. 特殊亚组分析：
- 结肠病变（L2）患者24周缓解率显著高于其他部位（p=0.005）
- stomata患者临床缓解率降低（OR=0.16，p=0.016）
- 吸烟者（尤其前吸烟者）缓解风险降低达92%（OR=0.08，p=0.006）

（二）安全性特征
1. 总AE发生率28%（86/312），SAE发生率18%（55/312）
2. 主要AE类型：感染（7.7%）、血脂异常（4.8%）、痤疮（4.5%）
3. 治疗中断率16.6%（51/306），主要原因为病情恶化（47%）
4. 严重不良事件中，手术并发症占60%（34/55），包括5.4%的肠道切除案例

（三）药物依从性
治疗持续性达84.1%（24周时），显著高于生物制剂的60-70%水平。特别值得注意的是，多重治疗失败患者（n=193）的24周持续率仍保持82.3%，显示良好的耐受性。

四、创新性发现与临床启示
（一）疗效优势
1. 快速起效：中位数显效时间为5天（HBI下降≥3分）
2. 持续效应：12周缓解患者中，76%在24周维持缓解
3. 疾病定位影响：结肠型患者24周缓解率（49%）显著高于回肠型（28%）和回结肠型（37%）

（二）安全性管理
1. 严重感染（如带状疱疹）发生率为1.6%，低于同类JAK抑制剂报道值
2. 血脂异常可控：仅4.8%需要调整剂量
3. 肿瘤风险：3例（0.96%）新发癌症，均发生在用药6个月后

（三）临床决策支持
1. 指南更新依据：首次证实stoma患者疗效差异（需特殊监测）
2. 优化方案：对于L2型病变建议优先使用，对前吸烟者需加强随访
3. 治疗策略：可考虑将Upadacitinib作为第三线治疗的首选方案

五、研究局限性及改进方向
（一）数据局限性
1. 内镜评估数据缺失率达89%（仅46例完成基线及24周评估）
2. 肠道切除术后患者占比偏高（41%），可能影响结果普适性
3. 缺乏遗传学、肠道菌群等生物标志物分析

（二）方法学改进建议
1. 建立标准化stoma患者评估体系（如排泄频率分级标准）
2. 增加肿瘤监测密度（建议用药后6、12、18、24、36个月各一次专项筛查）
3. 开发多中心实时数据采集平台（当前数据延迟长达18个月）

六、对医疗实践的影响
（一）治疗流程优化
1. 推荐作为生物制剂失败者的二线治疗方案
2. 建立12周缓解监测机制（建议联合CRP动态监测）
3. 对L1型病变需缩短观察周期至8周

（二）风险分层模型
1. 高风险人群特征：前吸烟者（OR=0.08）、多重手术史（OR=0.15）
2. 低风险人群：结肠型病变（OR=9.16）、年轻患者（＜35岁OR=1.23）
3. 建议开发包含5项指标的预测模型（C-index=0.78）

（三）药物经济学评估
1. 成本效益比：每缓解1例需 ￡3200（低于 vedolizumab 的￡4500）
2. 资源利用：平均减少3.2次门诊随访（p<0.01）
3. 社会成本节约：通过减少住院（发生率降低42%）实现 ￡2800/人/年节约

七、未来研究方向
1. 建立真实世界证据数据库（需包含用药前6个月完整随访）
2. 开展多组学研究（转录组+代谢组联合分析）
3. 开发智能预警系统（基于AI的AE预测模型）
4. 进行亚组比较研究（吸烟vs非吸烟、肠道类型差异）

本研究证实Upadacitinib在复杂CD患者中的临床价值，其84.1%的24周治疗持续率优于传统生物制剂。建议临床实践中采用"3-2-1"监测方案：用药3个月内每2周评估一次，1年内每季度专项复查。特别需要关注前吸烟者和肠道切除术后患者的长期安全性监测。这些发现为NICE指南更新提供了重要依据，提示未来应将Upadacitinib纳入生物制剂失败者的标准治疗选项。