克罗恩病患者中英夫利昔单抗的浓度监测与剂量优化：基于机器学习的协变量集成模型

《Frontiers in Immunology》：Concentration monitoring and dose optimization for infliximab in Crohn’s disease patients: a machine learning-based covariate ensemble model

本研究针对克罗恩病患者中传统治疗药物监测（TDM）的局限性，开发并验证了一个基于机器学习的集成模型，实现伊夫利珠单抗（IFX）药代动力学的实时预测与个性化剂量优化。通过整合XGBoost、人工神经网络、随机森林和支持向量机四种算法，构建的软投票集成模型在测试集上表现出优异性能（AUC=0.829），并通过SHAP分析揭示抗药抗体（ADA）和纤维蛋白原（Fg）是主要预测因子。临床验证表明，该模型推荐的剂量优化策略能显著提高 therapeutic窗的覆盖率，同时降低不必要的药物暴露，为精准治疗提供了新工具。

　　
本研究的核心目标是通过机器学习（ML）技术优化克罗恩病（CD）患者英夫利昔单抗（IFX）的个体化剂量管理。研究团队基于274名中国CD患者（460份样本）的临床数据，构建并验证了一个动态预测与剂量调整的集成模型，旨在解决传统TDM（治疗药物监测）的滞后性问题，实现实时浓度预测和精准剂量干预。

### 一、研究背景与临床需求
传统TDM依赖定期检测IFX血药浓度，并通过调整剂量维持≥3 μg/mL的阈值。然而，临床实践中存在两大痛点：其一，传统监测方法需在患者出现疗效下降或毒性反应后再干预，导致治疗窗口期延长；其二，单次浓度检测无法反映患者动态的代谢特征和疾病活动度。数据显示，约30%-40%患者因亚治疗浓度或抗体形成（ADA）导致治疗失效，而超过7 μg/mL的高浓度可能增加感染和肿瘤风险。因此，开发能够实时整合多维度临床数据的预测模型，实现预防性剂量调整，成为精准医学的重要方向。

### 二、方法创新与模型构建
研究采用分阶段策略构建ML模型：
1. **数据预处理与特征筛选**
原始数据包含23个变量（如年龄、肝肾功能指标、炎症标志物、IFX剂量等），通过以下步骤优化：
- **缺失值处理**：对缺失率＞15%的变量（如ALT、AST）采用中位数填补，保留460份完整样本。
- **特征重要性初筛**：基于LightGBM模型筛选出14个核心变量（包括ADA、Fg、ALB、CDAI等），排除与浓度相关性＜0.3的次要指标。
- **数据标准化**：采用最小-最大归一化（MinMaxScaler）消除量纲差异，确保模型公平性。

2. **多算法集成与优化**
系统评估了9种非线性ML算法（XGBoost、随机森林、支持向量机等），最终选定XGBoost、人工神经网络（ANN）、随机森林（RF）和支持向量机（SVM）作为基础模型。集成策略采用“软投票”机制：
- **概率加权融合**：各模型预测概率经等权重平均，避免单一模型过拟合。
- **动态阈值校准**：通过决策曲线分析（DCA）确定最佳阈值（0.50-0.61），平衡敏感性（识别亚治疗浓度的能力）与特异性（避免过度干预）。

3. **可解释性增强技术**
- **SHAP值分析**：揭示ADA（贡献率22.8%）、纤维蛋白原（Fg，21.4%）和IFX剂量（8.2%）为关键预测因子，其中ADA与浓度呈强负相关（ρ=-0.97），Fg与浓度负相关（ρ=-0.95）。
- **PCA可视化**：通过主成分分析（PC1解释35.42%方差），将高维数据投影至二维平面，直观展示治疗窗内外的样本分布（如≥3 μg/mL患者聚类更紧密）。

### 三、核心发现与临床意义
1. **模型性能验证**
- **内部验证**：五折交叉验证显示AUC稳定在0.850±0.049，验证集AUC达0.829，敏感性77.8%，特异性84.6%。
- **外部验证**：独立测试集AUC为0.800，证实模型跨机构泛化能力。
- **临床获益评估**：DCA分析表明，当阈值设定为0.61时，模型在风险区间0.11-0.72内显著提升治疗收益（净临床获益提升12%-18%）。

2. **剂量优化策略**
- **动态阈值机制**：常规阈值0.50适用于多数场景，但当需要严格管控假阳性率（如患者存在肿瘤风险）时，阈值可提升至0.61，使假阳性率从19.3%降至7.2%。
- **剂量调整算法**：基于CDAI评分和模型预测概率，推荐阶梯式剂量调整：
- **低风险患者**（CDAI＜150）：维持当前剂量，若模型预测浓度＜3 μg/mL，则增加5 mg/kg。
- **高风险患者**（CDAI≥150或 ADA阳性）：初始剂量增加10 mg/kg，并每8周根据模型更新剂量。
- **剂量优化效果**：与传统经验性调整相比，模型推荐剂量减少28.6%，同时维持≥3 μg/mL的达标率提升至81.3%。

3. **关键生物标志物解析**
- **ADA与Fg的协同作用**：ADA阳性患者Fg水平显著升高（中位数38.5 vs. 22.1 mg/L），二者共同构成浓度预测的核心因子。当ADA阳性且Fg＞25 mg/L时，亚治疗浓度的风险增加3.2倍。
- **肝肾功能的影响**：eGFR＜60 mL/min/1.73m2的患者，IFX浓度达标率降低至54.3%，需调整剂量至1.5倍标准值。
- **炎症指标关联性**：CDAI评分每升高10分，IFX浓度达标概率下降19%（OR=0.81, 95%CI 0.72-0.90）。

### 四、技术优势与局限性
1. **创新性突破**
- **闭环管理系统**：整合预测模型（实时浓度估算）、决策引擎（剂量推荐）和验证模块（疗效评估），形成“预测-干预-验证”闭环。
- **多模态数据融合**：首次将电子病历（如用药记录）、实验室指标（如CRP、ALB）和影像学数据（如蒙特利尔分型）纳入同一分析框架。
- **动态阈值调节**：根据临床场景（常规治疗/高风险监测）自动切换阈值，平衡敏感性与特异性。

2. **局限性及改进方向**
- **数据时效性**：样本采集截至2024年，需验证在新型IFX制剂（如Remicade? vs. Inflectra?）中的适用性。
- **模型可解释性边界**：虽然SHAP分析揭示了主要驱动因素，但未明确ADA与Fg的生物学作用机制（如Fg是否通过加速单核吞噬细胞系统清除IFX）。
- **临床整合挑战**：需开发嵌入式CDSS系统（如与医院电子病历对接），目前依赖人工输入实验室数据。

### 五、对精准医疗的启示
本研究为生物类似药监测提供了新范式：
1. **从单维度到多维度管理**：传统TDM仅关注IFX浓度，而模型整合了免疫状态（ADA）、炎症程度（Fg、WBC）、器官功能（eGFR、ALT）等12项指标。
2. **从滞后到实时干预**：通过预 Infusion 点（治疗前30分钟）预测浓度，使剂量调整从“事后补救”转为“事前预防”。
3. **从经验到数据驱动**：剂量调整建议基于数学建模（如随机森林的特征重要性权重），而非医生的主观判断，减少人为误差。

### 六、临床应用路径
1. **标准化流程**：
- 治疗第4次剂量后（周22）采集基线样本
- 输入数据：CDAI评分、血常规、肝肾功能、ADA水平
- 输出结果：实时浓度预测（0-1概率值）、推荐剂量（±5 mg/kg）、风险等级（低/中/高）

2. **阈值动态切换场景**：
- **常规维护阶段**：阈值0.50，允许适度假阳性（假阳性率19.3%）
- **免疫抑制治疗**：阈值0.61，将假阳性率降至7.2%
- **肿瘤风险患者**：阈值0.70，仅推荐ADA阴性且Fg＜20 mg/L患者接受常规剂量

3. **决策支持工具设计**：
- 开发临床决策树（CDAI＜100时优先考虑剂量；CDAI＞200时启动强化监测）
- 集成药物相互作用数据库（如与 thiopurine 类药物联用时需增加10%剂量）

### 七、未来研究方向
1. **长期疗效验证**：需开展3年以上随访研究，评估模型对黏膜愈合（影像学证据）和远期肿瘤风险的影响。
2. **多中心数据验证**：当前样本主要来自福建医科大学附属第一医院，未来需纳入≥5家三甲医院数据（目标样本量≥2000例）。
3. **机制研究**：结合单细胞测序分析ADA阳性患者肠道菌群变化，以及Fg介导的IFX清除机制。
4. **技术整合**：开发移动端APP实现：
- 自动采集实验室数据（如通过智能采血笔同步上传检测值）
- 实时推送剂量建议（与医院HIS系统对接）
- 患者教育模块（用自然语言解释预测逻辑）

本研究标志着TDM从“实验室检测驱动”向“数据科学驱动”的转型，其核心价值在于将生物药代谢的复杂性（如免疫介导清除、炎症状态波动）转化为可量化的预测指标，为临床提供动态决策依据。随着5G和物联网技术的发展，未来可构建区域性IFX治疗监测云平台，实现跨医院数据共享与模型协同优化。