含有吲哚和哌嗪结构单元的alepterolic酸衍生物的设计、合成及其作为针对乳腺癌的抗癌药物的机制研究

《Molecular Diversity》：Design, synthesis, and mechanistic evaluation of alepterolic acid derivatives incorporating indole and piperazine moieties as anticancer agents targeting breast cancer

乳腺癌治疗研究：通过合成含吲哚/吲唑-哌嗪的alepterolic acid衍生物，发现14n和14t在MCF-7细胞中IC50分别为4.29±0.25 μM和4.15±0.01 μM，14t通过内源/外源双途径诱导凋亡（激活caspase9/8/6、PARP cleavage、Bax/Bcl-2升高及线粒体 depolarization），14n主要激活外源途径（caspase8/6、PARP cleavage）。

　　

摘要

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的主要原因。天然来源的化合物含有许多具有潜在抗肿瘤作用的生物活性成分，同时安全性也得到了提升。在这项研究中，我们设计并合成了一系列含有吲哚或吲唑结构以及哌嗪取代基的阿勒普特罗酸衍生物。通过ESI-MS、1H NMR和13C NMR光谱技术对这些衍生物的分子结构进行了验证。实验结果表明，在MCF-7细胞模型中，衍生物14n和14t的IC₅₀值分别为4.29±0.25 μM和4.15±0.01 μM。进一步的研究发现，这两种衍生物都能引起细胞形态变化，并根据浓度和作用时间的不同抑制细胞增殖能力。Western blot实验显示，化合物14t能够显著上调关键的凋亡相关指标（如激活的caspase 9、8、6以及切割后的PARP），同时增加MCF-7细胞中Bax/Bcl-2的比例。此外，14t还会导致线粒体功能异常，表现为线粒体跨膜电位显著下降和活性氧（ROS）生成增加；而14n则能提高MCF-7细胞中激活的caspase 8、caspase 6及切割后的PARP的浓度。这些观察结果表明，14t在MCF-7细胞系统中诱导凋亡的过程涉及内在和外在两种途径，其中14n主要通过外在途径引发凋亡。综上所述，将吲哚-哌嗪结构单元整合到阿勒普特罗酸骨架中为开发新型治疗药物提供了可行的策略。