综述：干扰素信号通路在健康与疾病中的作用

《Molecular Biomedicine》：Interferon signaling pathways in health and disease

本综述系统阐述了干扰素（IFN）信号通路的分子机制及其在生理与病理中的双重角色。文章深入剖析了经典的JAK-STAT通路与非经典通路（如MAPK、PI3K-AKT-mTOR）的相互作用，揭示了IFN在抗病毒防御、免疫稳态维持以及自身免疫病、癌症、神经炎症等多种疾病中的关键作用。作者强调了精准调控IFN信号作为新兴治疗策略（如JAK抑制剂、联合免疫疗法）的核心价值，为靶向干预提供了深刻见解。

　　

干扰素（IFN）是一类多功能的细胞因子家族，在抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活动中扮演着核心角色。根据序列同源性、受体特异性和进化关系，干扰素主要分为I型（IFN-α、IFN-β等）、II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。它们通过结合特定的细胞表面受体复合物（如I型和III型干扰素受体由异源二聚体组成，II型干扰素受体则由IFNGR1和IFNGR2构成），启动细胞内复杂的信号转导网络。

干扰素信号通路的基本机制

JAK-STAT信号转导通路

JAK-STAT信号级联是IFN信号转导的核心。配体与受体结合后，激活与受体相关的Janus激酶（JAK），例如I型干扰素激活JAK1和TYK2。活化的JAK使受体胞内域的特定位点磷酸化，为STAT蛋白提供停靠位点。STAT蛋白通过其SH2结构域被招募至受体附近，并被JAK磷酸化其C末端的酪氨酸残基。磷酸化的STAT形成同源或异源二聚体（如I型干扰素诱导STAT1-STAT2异源二聚体），随后转运入核，与干扰素刺激反应元件（ISRE）或γ激活序列（GAS）结合，启动干扰素刺激基因（ISGs）的转录。该通路受到多种负调控机制的精细调节，如细胞因子信号抑制因子（SOCS）蛋白、活化STAT的蛋白抑制剂（PIAS）以及酪氨酸磷酸酶（如SHP1/SHP2），以确保信号的时空精确性。

非经典通路

除了经典的JAK-STAT通路，干扰素还激活非经典信号分支以微调细胞反应。

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  MAPK信号通路：JAK1磷酸化鸟嘌呤核苷酸交换因子Vav，激活小GTP酶Rac1，进而依次激活MKK3/6和p38 MAPK。活化的p38 MAPK进入细胞核，磷酸化转录因子如ATF2，增强其与ISG启动子的结合。MEK-ERK分支在不同干扰素类型中功能各异，例如在I型干扰素中，它通过激活磷酸二酯酶4（PDE4）降低cAMP水平，间接增强抗肿瘤免疫力；在II型干扰素中，ERK磷酸化STAT1的丝氨酸残基（如Ser727），增强其DNA结合能力。
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  PI3K-AKT-mTOR信号通路：I型干扰素快速激活此通路，导致p70 S6激酶（S6K1）和其效应物S6核糖体蛋白磷酸化。同时，磷酸化翻译抑制因子4E-BP1，使其从真核起始因子4E（eIF4E）上释放，启动帽依赖性翻译。此外，S6K能磷酸化程序性细胞死亡4（PDCD4）的Ser67，导致其降解，从而促进ISG蛋白（如ISG15）的表达。

干扰素在生理健康中的作用

抗病毒防御机制

当宿主细胞模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）后，激活干扰素调节因子（IRF3, IRF7），启动IFN转录。分泌的IFN通过自分泌或旁分泌方式与受体结合，激活JAK-STAT通路，强力诱导ISGs表达。ISGs通过降解核酸、抑制基因表达和蛋白质合成等多重机制限制病毒复制。例如，ISG15作为一种泛素样修饰物，通过共价结合病毒和宿主蛋白改变其稳定性；Mx蛋白破坏病毒核衣壳运输；2‘-5’寡腺苷酸合成酶（OAS）激活RNase L降解病毒RNA；蛋白激酶R（PKR）磷酸化eIF2从而抑制蛋白翻译。

增强先天免疫

III型干扰素（IFN-λ）为呼吸道和肠道上皮提供第一道先天免疫防线，诱导ISGs表达，清除感染细胞并恢复组织完整性。当病原体突破黏膜防线，I型和II型干扰素接管，协调系统性免疫应答。I型干扰素通过上调MHC分子和共刺激分子（如CD80/CD86）增强抗原呈递细胞（APC）功能，同时驱动巨噬细胞产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS），生成一氧化氮（NO）杀伤病原体。I型干扰素还促进TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的分泌，招募免疫细胞并激活NF-κB和MAPK通路。IFN-γ通过上调自然杀伤细胞（NK细胞）的激活受体（如NKG2D），触发其脱颗粒，释放穿孔素和颗粒酶，介导感染细胞的裂解。

调节适应性免疫应答

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  T细胞激活与分化：I型干扰素在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）存在下促进单核细胞分化为成熟树突状细胞（DCs），增强其刺激T细胞的能力。IFN-γ通过激活STAT4利于Th1分化。I型干扰素通过激活IFNAR通路增强CD8+ T细胞的细胞毒性。IFN-λ能诱导持久的Th1偏向性免疫应答。
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  B细胞抗体产生：I型干扰素上调B细胞表面的CD40、CD69、CD86和MHC-II等分子，促进T-B细胞相互作用和抗原呈递。它驱动CD40诱导的B细胞向浆母细胞分化，并诱导B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP-1）和X盒结合蛋白1（XBP-1）等转录因子，支持抗体分泌和类别转换重组。I型干扰素增强T-bet表达，利于IgG2a产生，而IFN-γ抑制IgG1但促进IgG2，使体液免疫应答偏向Th1表型。

维持免疫稳态

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  对自身免疫病的抑制作用：在实验性结肠炎模型中，Ifnar1基因缺失会加剧疾病，而给予重组I型干扰素则通过作用于髓系细胞发挥保护作用。IFN-β已成功用于多发性硬化症（MS）的治疗，其机制包括下调APC上的MHC II类分子表达、诱导调节性T细胞（Treg）和IL-10产生、抑制T细胞增殖以及减少T细胞穿越血脑屏障。IFN-γ可延迟并减轻由GABA受体拮抗剂戊四氮诱导的癫痫发作。III型干扰素（IFN-λ1）可通过抑制中性粒细胞招募抑制胶原诱导的关节炎的关节炎症。
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  维持炎症平衡：干扰素通过驱动ISGs（如SOCS）的产生来防止炎症因子过度表达。SOCS3主要与GP130亚基结合，抑制IL-6家族细胞因子的信号转导。ISGs也能诱导IL-10等抗炎细胞因子的产生。IL-10通过表观遗传机制靶向干扰素调节因子（IRF），抑制IFN和炎症反应基因的表达。I型干扰素和IL-1α/β之间存在相互调节，以维持炎症因子平衡。

干扰素的抗肿瘤机制

IFN-α通过上调肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其受体DR4/DR5，以及Fas配体（FasL）和TNF-α，激活 caspase依赖性凋亡途径。同时，它通过STAT1/STAT6/TGF-β信号轴下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax。IFN-ε对卵巢癌细胞有直接抗肿瘤作用。IFN-γ通过增强肿瘤免疫原性，使细胞对免疫监视更敏感。暴露于IFN-γ的巨噬细胞可分泌IL-12并上调MHC II类分子，强化Th1极化和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。IFN-γ诱导CXCL9、CXCL10等趋化因子配体的表达，促进效应T细胞和NK细胞浸润肿瘤微环境（TME）。IFN-γ还直接抑制血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子，上调血小板反应蛋白-1等抗血管生成介质。III型干扰素过表达可增加MHC-I表达，增强肿瘤浸润淋巴细胞招募，抑制肿瘤生长和转移。然而，持续IFN信号可能诱导PD-L1表达，导致T细胞功能耗竭。

失调的干扰素信号在疾病中的作用

免疫相关疾病

在系统性红斑狼疮（SLE）中，高达80%的患者表现出持续亢进的I型干扰素特征。TLR7/TLR9和cGAS-STING轴针对自身核酸的异常激活是主要原因。持续IFN信号通过JAK-STAT激活诱导粒细胞集落刺激因子（G-CSF）表达，加速中性粒细胞分化激活，促进NLRP3炎症小体上调及IL-1β释放。在银屑病（PSO）中，皮损处高表达的IFN-λ1加速自身免疫和组织损伤。在系统性硬化症（SSc）中，I型干扰素及相关转录因子（IRF5, IRF7, IRF8, IRF4）是疾病相关转录程序的主要上游调节因子。趋化因子CXCL4是关键致病放大器，它通过浆细胞样树突状细胞（pDCs）激活cGAS-STING信号级联，放大I型干扰素反应。

癌症

持续的IFN-γ信号通过促进STAT3-c-Myc介导的代谢重编程（从氧化磷酸转向有氧糖酵解）驱动肿瘤细胞适应。异常I型干扰素信号通过上调E-钙黏蛋白和激活转录程序促进上皮间质转化（EMT），增强癌症干细胞（CSC）特性。在脑转移中，肿瘤细胞利用星形胶质细胞来源的、经IFN-α增强的生长信号激活NF-κB和STAT1通路。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，IFNGR1的稳定化和持续表达与肿瘤生长、转移和不良预后相关。持续IFN信号通过上调肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的PD-L1、树突状细胞中的SOCS2、M2巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）的优势来促进免疫抑制。慢性IFN-γ/JAK/STAT激活还上调肿瘤坏死因子受体超家族成员14（TNFRSF14）和半乳糖凝集素-9，并可导致长期免疫检查点阻断（ICB）耐药。持续IFN-γ上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞增殖和功能。

神经炎症

在帕金森病（PD）中，脑脊液和脑组织中升高的IFN-γ诱导神经元和胶质细胞快速上调趋化因子（CXCL9, CXCL10, CXCL11），促进免疫细胞浸润、神经炎症和多巴胺能神经元丢失。敲除IFNAR可有效消除MPTP诱导的I型干扰素反应，抑制小胶质细胞异常激活和多巴胺能神经元丢失。在阿尔茨海默病（AD）中，神经元和星形胶质细胞表达的干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）调节β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和聚集。IRF3或IRF7缺陷细胞对Aβ诱导的神经毒性更具抵抗力。在肌萎缩侧索硬化（ALS）中，TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）触发线粒体DNA释放到胞质，激活cGAS-STING-IFN信号轴。C9orf72基因突变也与异常IFN信号相关。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，IFNLR缺陷小鼠显示Th1细胞频率和细胞因子产生减少。失调的I型干扰素信号也与炎症相关抑郁表型有关。

其他疾病

过度IFN通路激活可通过诱导血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等黏附分子和趋化因子的表达驱动内皮功能障碍。同时，IFN信号抑制内皮一氧化氮合酶（NOS3）表达和一氧化氮产生。在心肌梗死（MI）模型中，删除IRF3或IFNAR可减轻炎症激活并显著提高存活率。溃疡性结肠炎（UC）患者结肠组织中STING、TBK1、IRF3和IFNB1表达显著升高。肠道上皮细胞Atg16l1基因缺失与自发性肠道炎症相关，外源性IFN-β会加剧Atg16l1缺失肠类器官的细胞死亡。

干扰素通路的靶向治疗

干扰素替代疗法

重组IFN-α2b已被批准作为高危黑色素瘤的辅助疗法，IFN-β仍是MS的标准治疗。病毒载体（如AAV）介导的递送可实现持续的瘤内I型干扰素表达。聚乙二醇化（PEGylation）策略通过延长循环时间和降低免疫原性改善IFN药代动力学。PEG-IFN-α2a可诱导HBeAg血清学转换。PEG-IFN-α2b显著改善高危黑色素瘤患者的无复发生存。耗竭浆细胞样树突状细胞（pDCs）——I型干扰素的主要来源，正在被探索用于SLE等自身免疫病。

小分子药物开发

JAK抑制剂（如鲁索替尼、巴瑞替尼）在多种皮肤病中显示出显著的抗炎潜力。JTE-052抑制接触性超敏反应中的抗原特异性T细胞激活。针对免疫球蛋白样转录物7（ILT7）的单克隆抗体VIB7734可耗竭皮肤红斑狼疮患者的循环和组织驻留pDCs。黄酮类化合物木犀草素可抑制JAK/STAT通路。

基因编辑与CRISPR技术

CRISPR介导的HO-1敲除破坏了cGAS-STING通路，但矛盾地损害了下游I型干扰素产生。类似地，Vdac2或Ptpn2的缺失增强了IFN-γ驱动的JAK-STAT信号。黑色素瘤细胞中组蛋白甲基转移酶Setdb1的缺失触发内在I型干扰素信号，上调MHC-I表达。大规模CRISPR筛选发现了PTPN2和APLNR等调节因子。

未来展望

精准医疗

干扰素基因特征已成为关键生物标志物。干扰素信号通路相关基因（如干扰素受体亚基、JAK激酶、STAT转录因子）中的单核苷酸多态性（SNPs）可能影响治疗反应。IRF5中的功能性变异可能通过改变Th1/Th17与Th2辅助T细胞亚群之间的平衡来影响IFN-β疗效。

联合疗法

I型干扰素制剂（IFN-α2a, IFN-α2b, PEG-IFN-α2b）仍是黑色素瘤手术切除后辅助治疗的重要组成部分。将IFN-β与表皮生长因子受体（EGFR）靶向抗体西妥昔单抗融合，可通过诱导DC介导的CTL启动来控制耐药肿瘤。将IFN-α与抗CD20抗体融合对CD20阳性淋巴瘤和黑色素瘤显示出强大的抗癌活性。将IFN-based疗法与免疫检查点阻断（ICB）联合已显示出逆转T细胞耗竭的潜力。mTOR抑制剂雷帕霉素的药理学调节可减轻IFN驱动的功能障碍。超过一半的晚期癌症患者接受放疗，其通过IFN诱导增强免疫启动，但同时驱动Serpinb9表达，从而抑制颗粒酶B并损害CTL介导的细胞毒性。

结论与展望

干扰素的作用已远超其经典的抗病毒核心，扩展到细菌感染控制、免疫稳态和炎症性疾病调节。相同的干扰素可能根据疾病背景、病理阶段和宿主免疫状态产生截然相反的效果。从生理角度看，干扰素是免疫平衡的核心协调者。在癌症中，干扰素通过MHC上调、抗原呈递和CTL招募增强肿瘤免疫原性。然而，慢性或失调的干扰素信号会将这种保护轴转化为致病轴。考虑到干扰素信号在癌症起始、免疫平衡和转移进展中的动态和背景依赖性功能，及其对免疫治疗的矛盾影响，设计符合疾病特异性干扰素特征的精准治疗策略至关重要。在干扰素信号本身受损的背景下，靶向增强IFN通路可能重振免疫监视。相反，在自身免疫病或细胞因子风暴综合征期间，抑制IFN信号可以恢复免疫平衡。尽管取得了显著的临床成功，干扰素的治疗应用仍面临挑战。系统性IFN治疗常受剂量限制性毒性困扰。多种耐药机制已被识别。创新的递送系统（如聚乙二醇化干扰素、病毒载体、纳米颗粒）正在积极开发中。干扰素基因特征和SNPs正在成为预测性生物标志物。基于CRISPR的遗传筛选揭示了干扰素反应性的新调节因子。自噬调节剂和cGAS-STING抑制剂提供了在慢性炎症和癌症中间接调节干扰素活性的有前景策略。多组学分析与人工智能的整合有望加速下一代生物标志物和治疗靶点的发现。最终，干扰素是宿主防御感染和癌症的核心协调者，但其信号必须被精确调整以维持免疫平衡。利用新兴技术剖析干扰素的背景依赖性和亚型特异性功能，对于设计最大化临床益处同时最小化免疫毒性的下一代治疗干预措施至关重要。