基于壳聚糖交联包被的米氮平脂质聚合物杂化纳米复合物喷雾干燥粉的脑靶向口服递送系统研究

《Molecular Neurobiology》：Cross-linked Chitosan-Based Shell with Mirtazapine Lipid Polymer Hybrid Core as Integrated Spray-Dried Bionanocomposites for Boosted Brain-Directed Oral Delivery

本研究针对米氮平口服生物利用度低、难以跨越血脑屏障治疗抑郁症的难题，开发了一种具有三聚磷酸盐交联壳聚糖外壳和脂质聚合物杂化核心的喷雾干燥纳米复合物。该体系通过Box-Behnken设计优化制备，实现了>95%的药物包封率、pH控制释放特性和39倍的脑部Cmax提升。在慢性应激抑郁模型中，每3天给药一次即可显著改善行为学指标和脑内生物标志物水平，为抑郁症的长效脑靶向治疗提供了新策略。

　　

在全球精神疾病负担日益加重的背景下，抑郁症作为常见脑部疾病，其治疗面临血脑屏障（BBB）限制药物入脑的重大挑战。米氮平（MIR）虽为常用抗抑郁药，却因水溶性差（BCS II类）、50%口服生物利用度和80%蛋白结合率等特性，导致脑部暴露量不足。更棘手的是，抑郁症作为慢性疾病需长期用药，而传统口服制剂需每日服药，严重影响患者依从性。

为突破这些瓶颈，Ain Shams大学研究团队在《Molecular Neurobiology》发表创新性研究，巧妙整合脂质聚合物杂化纳米粒（LPHNPs）技术、壳聚糖（CS）包被、三聚磷酸盐（TPP）交联和喷雾干燥四大技术，构建了具有核壳结构的脑靶向口服递送系统。该研究首次将卵磷脂（EPC）与聚乙二醇化脂质Tefose 1500（TEF）新型组合用于LPHNPs制备，通过TPP交联CS外壳实现胃肠稳定性调控，最终形成可长期储存的纳米-微米复合干粉制剂。

关键技术方法包括：采用Box-Behnken设计优化纳米粒处方参数；通过离子交联法构建TPP:CS包被层；利用喷雾干燥技术制备含甘露醇保护剂的干粉；通过慢性不可预见温和应激（CUMS）模型评估抗抑郁效果；结合HPLC分析脑组织/血浆药代动力学；采用强迫游泳试验（FST）、悬尾试验（TST）等行为学测试验证药效。

表征与优化研究

通过Box-Behnken设计优化后的LPHNPs粒径为82.24±0.19 nm，包封率达87.31±2.35%。TPP交联浓度实验表明，0.2% TPP（TPP₃:CS-LPH）在维持293.5 nm粒径的同时，显著降低溶胀比至3.76。透射电镜显示核壳结构完整，喷雾干燥后颗粒在胃肠液中可快速重构，回收指数达1.21。

体外释放特性

TPP交联度与释药行为呈负相关：在pH 1.2条件下，非交联组2小时释药完全，而TPP₃组仅释放18.69±0.30%；在pH 7.4环境中可持续释放168小时，符合零级动力学模型。傅里叶变换红外光谱证实TPP与CS通过磷酸铵盐交联，差示扫描量热法证明药物以无定形状态分散于载体中。

药代动力学突破

口服SD/TPP₃:CS-LPH后，脑组织C_max达1915.23±78.76 ng/g，较普通悬浮剂提升39倍；半衰期延长至6.60±0.10小时（4.7倍）；AUC_0-t增加199倍。值得注意的是，血浆与脑组织的达峰时间均延迟至4小时，证实CS包被层具有胃肠滞留效应。

行为学与生化改善

在CUMS抑郁模型中，每3天给药一次的SD/TPP₃:CS-LPH组（D3）在强迫游泳、悬尾实验中表现优于每日给药的普通制剂组（C）。其海马区脑源性神经营养因子（BDNF）和5-羟色胺（5-HT）水平分别恢复至正常组的2.35倍和7.46倍，且与每日给药组（D1）无统计学差异。

组织学验证

前额皮质与海马组织切片显示，应激对照组神经元呈现核固缩和胶质化病变。而TPP₃组神经元形态基本正常，仅见少量 karyopyknosis（核固缩）现象，证实该制剂对应激性脑损伤具有修复作用。

该研究通过多维度验证表明，TPP交联CS包被的LPHNPs喷雾干燥粉剂成功实现了三大突破：一是通过PEG化脂质壳与CS-TPP核壳协同作用，攻克了血脑屏障渗透难题；二是利用pH依赖性释放特性延长了药物作用时间，将给药频率从每日一次降至每三日一次；三是喷雾干燥技术赋予制剂良好的工业转化潜力。这种"纳米-微米"复合策略为慢性脑部疾病的个体化治疗开辟了新途径，尤其为需长期用药的精神类疾病提供了剂型设计新范式。