婴儿抗菌药物安全性再评估：基于FAERS数据的万古霉素、头孢噻肟及庆大霉素不良事件分析

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Evaluating adverse events of antibacterials in infants: insights from FDA adverse event reporting system (FAERS) data

本研究针对0-1岁婴儿抗菌药物安全性评价空白，基于FDA不良事件报告系统（FAERS）大数据，对万古霉素、头孢噻肟和庆大霉素进行药物警戒分析。通过不成比例分析与韦伯分布模型，首次系统揭示三种药物在婴儿中分别以急性肾损伤（AKI）、肝酶升高及神经感觉性耳聋为特征的不良事件信号，并发现联合用药可能改变毒性风险谱。结果为婴幼儿个体化用药与临床风险监控提供了关键循证依据。

　　

每年全球约有1.3亿新生儿降临，其中早产儿（胎龄<37周）占比达10%，极低出生体重儿（<1000克）数量超过百万。由于器官发育不成熟、代谢能力有限及免疫功能不全，这些婴儿在面对疾病和治疗时更易出现药物不良反应。抗菌药物作为拯救生命的关键工具，在新生儿重症监护室（NICU）中被广泛使用，但其合理应用始终是临床难题——如何在有效抗感染的同时平衡药物安全性？尤其对于万古霉素、头孢噻肟、庆大霉素等常用抗菌药物，其潜在的肾毒性、肝损伤及耳毒性风险在婴儿群体中尚未被系统量化。

为此，山西医科大学研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表最新研究，通过挖掘2005年至2025年FDA不良事件报告系统（FAERS）中698例婴儿病例数据，首次对上述三种抗菌药物进行大规模安全性再评价。研究采用四项不成比例分析方法（报告比值比ROR、比例报告比PRR、贝叶斯置信传播神经网络BCPNN、多项目伽马泊松收缩器MGPS），结合韦伯分布模型分析不良事件发生时间规律，并引入欧洲药品管理局（EMA）的指定医疗事件（DME）清单进行严重信号验证。

关键技术方法包括：

1. 1.
   从FAERS数据库提取22,503,795份报告中筛选目标药物婴儿病例；
2. 2.
   使用ROR、PRR、BCPNN、MGPS四种算法进行信号检测，以95%置信区间下限>1为显著性标准；
3. 3.
   通过韦伯分布分析不良事件发生时间模式（形状参数β<1为早期失效，β≈1为随机失效，β>1为耗损失效）；
4. 4.
   针对性别亚组及联合用药（如万古霉素+庆大霉素、万古霉素+头孢噻肟）进行敏感性分析。

研究结果

1. 目标药物报告概况

万古霉素报告数最多（527例），其次为庆大霉素（102例）和头孢噻肟（69例）。超过半数报告为严重不良事件，万古霉素的严重报告比例高达91.3%。头孢噻肟相关死亡比例最高（14.5%）。

2. 信号检测结果

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  万古霉素：79个显著Preferred Terms（PT）信号中，急性肾损伤（n=50, ROR=16.18）、输注反应（n=30, ROR=2152.43）和中毒性肾病（n=25）最为突出。8个信号被DME清单收录，包括药物超敏反应伴嗜酸粒细胞增多和系统症状（DRESS）等严重事件。
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  头孢噻肟：16个显著PT信号中，血小板减少症（n=4）及丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（各n=4, ROR≈7.5）提示肝损伤风险。
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  庆大霉素：11个显著信号中，神经感觉性耳聋（n=6, ROR=146.47）和急性肾损伤（n=12, ROR=21.18）为主要风险。

3. 不良事件发生时间分析

三种药物在用药3天内发生不良事件的比例均超50%。韦伯分布显示所有药物的β值接近1（万古霉素β=0.86, 头孢噻肟β=1.15, 庆大霉素β=1.02），表明不良事件发生率为恒定模式，无时间依赖性累积风险。

4. 联合用药分析

万古霉素与庆大霉素联用时，急性肾损伤信号减弱（ROR=2.57），但肾小管疾病信号增强；万古霉素与头孢噻肟联用则增加肾衰竭（ROR=17.56）和新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）风险（ROR=6.99）。

结论与意义

本研究通过真实世界数据验证了婴儿群体对抗菌药物毒性的特殊易感性：万古霉素主要关联肾毒性及肠道微生态紊乱，头孢噻肟以肝损伤为特征，庆大霉素则同时存在肾毒性与耳毒性风险。联合用药可能改变毒性表现，如肾小管损伤替代急性肾损伤、或增加NEC风险。这些发现揭示了婴儿器官发育不成熟（如肾小球滤过率低、血迷路屏障通透性高）对药物毒性敏感性的放大效应。

研究建议临床对婴儿抗菌药物治疗采取个体化策略：对极低出生体重儿加强肠道症状监测；使用头孢噻肟时常规检测胆红素及转氨酶；对庆大霉素暴露者建立听力随访体系。同时，在满足抗感染需求的前提下，优先选择窄谱抗菌药物或β-内酰胺酶抑制剂复合制剂以降低毒性风险。该研究为优化婴幼儿抗菌药物安全使用提供了精准化监控框架，推动了新生儿药学从“经验用药”向“证据指导”的范式转变。