综述：PROP1相关性联合垂体激素缺乏症患者妊娠期垂体功能减退症的管理——文献回顾与病例报告

《Pituitary》：Management of hypopituitarism during pregnancy in patients with PROP1-related combined pituitary hormone deficiency: Review of the literature with a case report

本综述深入探讨了PROP1相关联合垂体激素缺乏症（CPHD）患者妊娠期的临床管理挑战。文章通过典型病例，系统阐述了辅助生殖技术（ART）应用、生长激素（GH）替代治疗（GHRT）的停药时机争议、糖皮质激素（如氢化可的松）的精细调整、左甲状腺素（LT4）剂量递增策略，强调了多学科协作（内分泌科、产科、新生儿科）对优化母婴结局的至关重要性。

　　

引言

联合垂体激素缺乏症（CPHD）是一种罕见的内分泌疾病，其特征是至少两种前叶垂体激素的生成或分泌受损。该病可由获得性因素引起，更罕见的是由先天性基因突变导致，这些突变影响垂体发育的关键转录因子，如PROP1、POU1F1等。其中，PROP1基因突变是已知CPHD最常见的遗传病因，通常导致生长激素（GH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素以及较少见的促肾上腺皮质激素（ACTH）出现不同程度和顺序的缺乏。历史上，由于促性腺激素功能减退导致的排卵障碍和不孕，以及多种激素替代治疗的复杂性，CPHD女性妊娠被视为一项艰巨挑战。然而，随着辅助生殖技术（ART）和多学科诊疗的进步，成功妊娠的案例日益增多，这也对孕前及妊娠期最佳内分泌管理方案提出了更高要求。

病例展示

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  基线特征：一名患有PROP1基因（c.150delA纯合致病性变异）相关CPHD的高加索女性，表现为GH缺乏、中枢性甲状腺功能减退、继发性肾上腺功能不全（AI）和低促性腺激素性性腺功能减退。她在6岁时因生长迟缓被诊断，并接受全面激素替代治疗，最终达到正常身高和完全青春期发育。
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  孕前管理：患者26岁时寻求妊娠，转入生育诊所。多学科孕前咨询包括遗传风险评估和激素替代方案优化。尽管促性腺激素水平无法检测，但抗缪勒管激素（AMH）水平正常。经过三次控制性卵巢刺激联合定时同房未孕后，转为体外受精（IVF）。最终通过重组促卵泡激素α联合促黄体激素α方案获得成功胚胎移植。孕前激素方案包括改良释放氢化可的松（20 mg/天）、左甲状腺素（100μg/天，后调整为100-125μg隔日）和生长激素（3.5 mg/周）。确认妊娠后，立即停用GHRT，并将改良释放氢化可的松改为标准制剂一日三次。
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  妊娠期管理：妊娠期间，每2-3周监测一次甲状腺功能（fT₃, fT₄）、电解质、血糖、血压和体重。孕早期按妇科建议给予口服雌二醇戊酸酯和阴道/皮下交替使用的孕酮。随着妊娠进展，因疲劳症状和电解质（钠、钾）趋势性变化及低血糖倾向，氢化可的松剂量从20 mg/天逐渐增加至第三孕期末的30 mg/天。左甲状腺素剂量亦逐步递增，第二孕期末至150μg/天，第三孕期末至200μg/天，目标使fT₄维持在正常范围上半部分。孕26周口服葡萄糖耐量试验（OGTT）排除妊娠期糖尿病（GDM）。整个孕期患者临床状况稳定，胎儿生长与孕周相符。
  
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  分娩管理：孕39周时，为谨慎起见，计划性剖宫产（C-section）娩出一健康男婴（Apgar评分正常，出生体重3600克）。分娩期间按指南给予应激剂量氢化可的松静脉输注。产后第2、3天因中度低钠血症（钠128 mEq/L）、低血压和疲劳，追加静脉氢化可的松冲击治疗，反应良好后转为口服制剂。
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  产后管理：母婴于产后4天出院。新生儿状况良好，基因检测确认为母源性PROP1致病性变异杂合子。尽管孕期乳腺组织有所增大，但患者出现无乳症，PRL水平证实其缺乏，故无法母乳喂养。产后阶段，因持续疲劳和全身不适，需临时加倍氢化可的松剂量，左甲状腺素亦增至225μg/天。产后6个月，氢化可的松减量困难仍维持较高剂量，左甲状腺素渐减至175μg/天。产后1个月重启雌孕激素替代治疗，2个月后恢复GHRT。患者因孕期体重增加难以减重，接受了营养咨询。
  

讨论

CPHD患者妊娠期管理面临独特挑战，涉及多种垂体激素缺乏的复杂相互作用、较高的母婴并发症风险以及缺乏既定的循证临床指南。PROP1相关CPHD患者通常需要ART助孕。尽管有研究表明未经GHRT也可能成功妊娠，但多数证据支持在促排卵和ART周期中添加GHRT可改善妊娠结局。关于妊娠期是否继续GHRT存在争议。现行指南建议确认妊娠后停用GHRT，但亦有观点认为在胎盘生长激素（PGH）完全建立前的孕早期继续GHRT可能对母体代谢和胎儿生长有益。本病例遵循指南停药，母婴结局良好，提示需个体化决策。

妊娠期继发性AI的管理尤为复杂。生理性HPA轴变化导致妊娠期高皮质醇状态，需要相应调整氢化可的松剂量，通常在第三孕期增加20-50%。剂量的调整主要依据临床症状和生化指标（如电解质、血糖）监测，避免不足或过量。分娩期间必须给予应激剂量糖皮质激素。本病例在产后出现了持续的低钠血症和疲劳，需要长时间较高剂量的氢化可的松替代，提示产后激素需求的变化及减量需谨慎。

对于中枢性甲状腺功能减退症，妊娠期左甲状腺素需求通常增加。尽管胎盘人绒毛膜促性腺激素（BHCG）的TSH样活性可能部分代偿TSH缺乏，但本病例及近期其他研究显示，慢性促甲状腺激素缺乏患者妊娠期左甲状腺素需求增幅可能高达70-100%，需密切监测fT₄水平并及时调整剂量。

研究表明，垂体功能减退症患者妊娠流产、剖宫产、小于孕龄儿（SGA）等风险较高，但通过精心管理可获得良好结局。本病例经历了两次早期流产后第三次移植成功，最终通过计划性剖宫产分娩健康婴儿，体现了多学科协作的重要性。此外，PROP1相关CPHD患者通常存在PRL缺乏，导致无乳症，需提前告知并准备替代喂养方案。

结论

对于先天性CPHD患者，妊娠虽具挑战性，但通过专科中心的多学科协作可以安全管理。孕前咨询、精细的激素替代治疗以及妊娠期和产后的密切监测对优化母婴结局至关重要。AI的管理因缺乏专属指南而尤其困难，剂量调整主要依赖临床监测和最佳实践推荐。多种激素缺乏及其替代治疗之间的潜在相互作用可能动态影响各阶段治疗需求。内分泌科、产科、新生儿科和麻醉科专家之间的紧密合作，以及为每个阶段（从孕前优化、妊娠分娩到产后）制定清晰的管理计划，是确保及时、协调干预并最大限度降低母婴风险的关键。