昼夜血压表型分析揭示急性缺血性卒中亚型特异性风险与预后：一项前瞻性研究

《Translational Stroke Research》：Circadian Blood Pressure Phenotyping Identifies Subtype-Specific Risk and Outcomes in Acute Ischemic Stroke: A Prospective Study

本研究针对急性缺血性卒中(AIS)患者早期血压(BP)昼夜节律紊乱与预后关系不明确的问题，通过72小时高频监测和余弦分析，识别出三种可重复的昼夜BP表型(Steady-High、Disrupted-Rhythmicity、Partial-Recovery)。研究发现这些表型与早期神经功能恶化(END)、症状性颅内出血(sICH)、90天功能结局(mRS)及1年主要不良心血管事件(MACE)存在亚型特异性关联，为个体化血流动力学管理提供了新的生物标志物。

　　

卒中至今仍是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，早期神经功能恶化和继发性并发症严重影响着患者的预后。在众多血管危险因素中，高血压是卒中发生和复发最重要的贡献者，凸显了血压在脑血管疾病全程管理中的核心地位。在急性期，血流动力学稳定性是管理的基石，因为脑灌注高度依赖于全身血压。然而，无论是持续的高血压还是过度的血压降低都与不良结局相关，这表明卒中后最初几天需要精细的平衡调控。

近年来，除了绝对血压水平，血压变异性(BPV)作为预后的重要决定因素受到关注，它反映了脑自动调节功能受损和自主神经功能障碍。然而，大多数研究使用简单的汇总指标（如标准差或变异系数）在宽泛的时间间隔内评估BPV，未能捕捉血压的时间组织特性，尤其是其昼夜动态变化。正常的生理状态下，血压呈现出夜间下降和白天升高的节律特征，这种节律的破坏与心血管疾病发病率相关，但在卒中后即刻阶段的作用尚不明确。

此外，BPV常被视为一个统一的构念，但患者可能表现出不同的早期阶段表型，例如稳定、易变或峰值轨迹，这些可能携带不同的预后意义。聚类方法和数据驱动的表型分析已应用于高血压和心血管研究，但在急性卒中中的系统评估仍缺乏。填补这些空白可能为脑血管脆弱性提供新的见解，并有助于优化个体化的血流动力学管理。

在此背景下，研究人员在《Translational Stroke Research》上发表了他们的研究成果，旨在（1）利用高分辨率监测和余弦模型描述急性缺血性卒中后最初三晚的昼夜血压动态；（2）通过多尺度变异性特征的聚类推导早期血压表型；（3）检验这些表型与早期神经功能恶化、症状性颅内出血以及90天和1年功能结局的关联。此外，他们还探讨了再灌注状态、卒中亚型、性别和肥胖表型等因素的效应修饰作用。

研究人员开展了一项前瞻性观察性队列研究，纳入了连续入院的急性缺血性卒中患者。研究的关键方法包括：基于卒中单元的高频血压监测（非侵入性或动脉内监测，持续≥48小时）；使用余弦回归分析提取昼夜节律参数（MESOR、振幅、峰值相位）；应用无监督聚类方法（基于轮廓系数、AIC、BIC等指标确定最佳聚类数）识别早期血压表型；并采用多变量逻辑回归和Cox回归模型评估表型与多种临床结局（END、sICH、90天mRS、死亡率、1年MACE）的关联，同时对再灌注状态、卒中亚型等预设亚组进行分析。

昼夜血压动态与表型识别

余弦分析揭示了卒中后72小时内血压昼夜节律的显著破坏。与参考值相比，所有患者的振幅均显著减弱，MESOR在整个观察期间持续升高，峰值相位延迟。夜间 dipping 模式也严重紊乱，非杓型和非杓型/反杓型血压模式的比例远高于正常人群。

通过无监督聚类，研究人员确定了三种截然不同的早期血压表型：

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  表型A（Steady-High）：表现为夜间收缩压持续升高，振幅减弱， dipping 比例低。该表型在动脉粥样硬化性卒中中富集。
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  表型B（Disrupted-Rhythmicity）：定义为振幅显著降低，反杓型 dipping 比例最高。该表型在不明来源栓塞性卒中(ESUS)中过度代表。
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  表型C（Partial-Recovery）：表现为相对保留的 dipping 模式和中等MESOR，并从第1晚到第3晚逐渐改善。该表型在腔隙性卒中中富集。

不同表型患者的基线特征存在显著差异。Steady-High表型患者年龄更大，高血压患病率更高；Disrupted-Rhythmicity表型患者传统血管危险因素较少，但隐源性/ESUS卒中比例较高；Partial-Recovery表型则显示出最有利的血管风险谱和最高的腔隙性梗死比例。

临床结局与亚型特异性关联

早期和长期临床结局在不同血压表型间存在显著差异。

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  早期神经功能恶化(END)：Disrupted-Rhythmicity表型患者END发生率最高，尤其是在ESUS亚型中，其风险显著高于Partial-Recovery表型。
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  症状性颅内出血(sICH)：Steady-High表型与再灌注后sICH风险增加显著相关。
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  90天功能结局：Partial-Recovery表型患者获得功能独立（mRS 0-2）的比例最高，而Steady-High和Disrupted-Rhythmicity表型则与不良功能结局独立相关。
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  死亡率和心血管事件：Steady-High表型患者的住院死亡率、90天死亡率和1年死亡率均最高，且1年主要不良心血管事件(MACE)发生率也最高。Partial-Recovery表型患者的预后最佳。

亚组分析揭示了卒中亚型与血压表型之间的特异性关联：

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  在ESUS患者中，Disrupted-Rhythmicity表型与更高的END风险相关。
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  在心源性栓塞性卒中中，昼夜节律紊乱与再灌注后sICH风险增加相关。
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  在大动脉粥样硬化性卒中中，Steady-High表型预示着较差的90天功能结局。
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  腔隙性卒中患者的昼夜节律组织相对保留，不良血压表型的患病率最低。

效应修饰因素

研究还发现，治疗方式、性别和肥胖状态修饰了血压表型与结局的关联。例如，接受血管内治疗(EVT)的Steady-High表型患者sICH风险更高；女性Steady-High表型患者90天不良结局的可能性更大；肥胖进一步加剧了Steady-High表型的不良影响。

结论与意义

本研究首次通过高密度血压监测证明，急性缺血性卒中后的昼夜血压组织遵循可重复的、具有亚型特异性的轨迹，并具有重要的预后意义。三种早期血压表型（Steady-High, Disrupted-Rhythmicity, Partial-Recovery）一致地预测了从急性不良事件到长期功能恢复和生存的多种结局。这些发现将昼夜血压生物学确立为急性卒中的一个动态生物标志物领域，为个体化风险分层和血流动力学管理提供了新的框架。

从机制上讲，急性卒中通过扰乱下丘脑中枢、神经体液回路和压力反射功能，导致交感神经过度兴奋和昼夜节律调节受损，从而引发观察到的血压表型。亚型特异性机制进一步塑造了这些轨迹，例如大动脉粥样硬化的慢性动脉僵硬度、ESUS的不稳定栓塞源和神经心脏整合受损，以及腔隙性卒中相对保留的自动调节功能。此外，主要的昼夜节律调节因子（如皮质醇、褪黑激素和凝血节律）的相互作用，以及阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症-生物钟串扰和内皮功能紊乱等系统通路，都可能驱动了观察到的昼夜血压失调。

这项研究的转化意义重大。首先，昼夜血压监测为早期风险分层提供了易于获取的非侵入性生物标志物。识别出具有高危血压表型的患者可以指导强化监测、个体化血压管理和更谨慎的再灌注策略。其次，治疗干预可能需要根据卒中亚型和昼夜表型进行双重调整。第三，性别和肥胖作为风险修饰因素的发现，强调了个体化治疗方法的必要性。最后，研究结果突出了昼夜生物学作为一个治疗靶点，测试在急性卒中中恢复夜间 dipping 模式的策略可能代表一种新的干预范式。

该研究也存在一些局限性，包括单中心观察性设计、血压采集方式的异质性、未评估卒中前血压节律状态、未系统评估睡眠呼吸暂停或梗死部位对自主神经控制网络的影响等。未来的研究应侧重于纵向分析、整合可穿戴传感器和自主神经功能生物标志物，并进行干预性试验以测试基于昼夜表型的血压管理策略是否能改善预后。