基于小标本的肺疾病精准诊断：细胞学与活检的互补价值与组织管理策略

《Die Pathologie》：Diagnostik von Lungenerkrankungen anhand kleiner Pr?parate

本文针对晚期肺癌诊断中常面临小标本限制的临床挑战，系统探讨了细胞学与组织学方法的互补应用。研究者通过优化标本前处理流程、建立分子检测样本分选策略，证实了EBUS-TBNA等小标本在肺癌分型、PD-L1检测及NGS测序中的可靠性，为实现个体化治疗提供了重要病理学支持。

　　

在肺癌持续高发的背景下，大多数患者确诊时已处于晚期阶段，此时往往只能通过支气管镜活检或穿刺获取微量组织标本。这种"小标本"既需要完成病理诊断，又要满足免疫组化分型、PD-L1表达检测和驱动基因突变分析等多重需求，对病理科医生提出了严峻挑战。传统观念认为细胞学标本所含组织量不足，但最新研究表明，通过优化标本处理流程，细胞学材料同样能提供可靠的诊断信息，甚至在某些方面具有独特优势。

发表在《Die Pathologie》的这篇CME认证文章由伯尔尼大学和洛桑大学医院的专家团队共同完成，系统阐述了如何利用小标本实现肺疾病的精准诊断。文章特别强调了细胞学与组织学的互补价值：细胞学制备时间短，能快速区分小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC），而组织学则能更好地观察组织结构特征。两种方法的结合应用，使得临床医生能够在有限的标本条件下获得最大化的诊断信息。

关键技术方法

研究基于支气管肺泡灌洗（BAL）、EBUS引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）、经支气管钳夹活检和冷冻活检等多种采样技术，通过细胞块制备、免疫细胞化学（ICC）和细胞学快速现场评估（ROSE）等核心方法，系统比较了不同小标本的诊断效能。特别关注了标本前处理标准化、PD-L1数字化评估算法和液体活检中细胞游离上清液的利用价值。

方法学考量：优化有限标本的使用

研究人员提出"用更少做更多"的细胞学理念，打破了细胞学材料组织量不足的传统认知。通过比较活检与细针抽吸的采样效果发现，FNA通过扇形针道运动能从更大范围取样，特别适合纵隔淋巴结评估。细胞块制备技术的完善使得细胞学标本能够进行与组织学标本相当的免疫组化和分子检测。值得注意的是，细胞学标本由于避免了福尔马林固定引起的DNA/RNA降解，反而为分子检测提供了更优质的模板。

间质性肉芽肿性肺疾病

在非肿瘤性疾病诊断方面，研究重点探讨了BAL在间质性肺疾病中的价值。淋巴细胞增多>20%提示结节病或过敏性肺炎的可能，而CD4/CD8比值升高（通常>3-4）更支持结节病的诊断。但研究人员强调该参数敏感性约70%，特异性约80%，应作为辅助而非诊断性指标。通过分析肉芽肿的特征分布模式，研究团队建立了鉴别结节病、过敏性肺炎和肉芽肿性多血管炎（GPA）的实用流程。

肿瘤性疾病

针对NSCLC的免疫组化分类，研究团队严格遵循WHO指南，推荐仅限于TTF-1和p40两个标志物，以节约组织用于预测性标志物检测。他们特别强调了双线性分化（bi-lineage differentiation）现象的存在，即同一肿瘤细胞群同时表达TTF-1和p40，这种情况下需要进行更全面的分子检测。对于SCLC的诊断，研究强调不能仅依靠形态学特征，必须通过INSM1、Synaptophysin等神经内分泌标志物进行免疫组化确认，Ki-67指数通常>50%有助于与类癌的鉴别。

预测性标志物包括分子病理学

在分子检测方面，研究介绍了多种节约组织的策略。包括在切片时预留空白切片备用，采用显微切割技术富集肿瘤细胞，以及利用传统上被丢弃的细胞游离上清液进行测序。这些方法显著提高了小标本的利用效率，使得即使是最小量的标本也能完成必要的分子检测。

研究结论与意义

该研究的核心价值在于建立了小标本诊断的标准化流程，为临床提供了切实可行的解决方案。通过细胞学与组织学的有机结合，以及合理的标本分选策略，病理医生能够在有限的标本条件下提供准确的诊断和完整的预测性标志物信息。数字诊断技术的引入进一步提高了诊断的准确性和可重复性，特别是对于PD-L1表达定量等需要精确评估的指标。WHO分类系统和ICCR报告规范的推广应用，使得小标本诊断有了统一的标准术语，促进了诊断结果的一致性和可比性。这项研究不仅为肺疾病的精准诊断提供了实用指南，也为其他器官系统的小标本诊断提供了可借鉴的模式。