Cu(I)-N-杂环卡宾作为SARS-CoV-2复制的强效抑制剂

《BioMetals》：Cu(I)-N-Heterocyclic carbenes as potent inhibitors of SARS-CoV-2 replication

铜基配体化合物Cu(IPr)Cl、Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)?]BF?对SARS-CoV-2具有抗病毒活性，其中Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)?]BF?能有效抑制病毒所有复制阶段，并显著降低Delta和Omicron变异株的病毒载量，后者还能抑制细胞间传播并靶向PLpro酶。

　　

摘要

尽管已经开展了疫苗接种并使用了紧急转用的药物，SARS-CoV-2仍然对卫生系统构成威胁。因此，仍需要开发新型的抗SARS-CoV-2化合物。有机金属铜(I)-N-杂环卡宾[Cu(NHC)]是一类具有巨大潜力的金属药物，因为它们具有多样的几何结构、电荷和配体设计。在本研究中，我们评估了Cu(IPr)Cl、Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)₂]BF₄分子对SARS-CoV-2感染的抑制作用。通过使用A549-AT细胞和表达mNeonGreen（SARS-CoV-2-mNeonGreen）的SARS-CoV-2-Wuhan传染性克隆进行剂量-反应实验，发现Cu(IPr)Cl、Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)₂]BF₄的抑制效果分别为11.23、10.84和5.94。这些复合物Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)₂]BF₄能够抑制病毒复制的所有阶段（预处理阶段：99.9%和87.7%；进入细胞阶段：99.6%和74%；进入细胞后的步骤：99.6%和87.6%），而Cu(IPr)Cl仅抑制病毒进入细胞（48%）和进入细胞后的步骤（95%）。此外，Cu(IMes)Cl和[Cu(IMes)₂]BF₄还能降低Delta和Omicron变异株的病毒滴度，其中Cu(IPr)Cl仅对Omicron变异株有效。另外，[Cu(IMes)₂]BF₄能够抑制SARS-CoV-2在细胞间的传播；而Cu(IPr)Cl与PL^pro之间存在强烈的相互作用。基于这些数据，进一步研究基于铜(I)的有机金属化合物是必要的，Cu(IPr)Cl和Cu(IMes)Cl可以考虑用于临床前实验。

图形摘要