综述：通过体细胞突变分析重建细胞与组织的生命史

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Reconstructing the lifelong history of cells and tissues via somatic mutation analysis

这篇综述系统阐述了利用体细胞突变（somatic mutation）作为天然分子标记追踪细胞生命史的创新价值。作者强调体细胞突变具有不可逆、累积的特性，可重建胚胎发育谱系、量化组织克隆竞争、揭示环境诱变剂（如烟草SBS4、紫外线SBS7a签名）和DNA修复缺陷（如同源重组、错配修复通路）的终生影响。通过单细胞基因组测序（WGS）和突变特征分析，为衰老、癌症演化（如PIGA、UBA1基因克隆造血）及组织适应性（如肝病中PKD1突变）研究提供了独特视角。

　　

体细胞突变作为追踪细胞历史的天然标记

体细胞突变是细胞在生命周期中基因组序列发生的不可逆改变，每年每个细胞积累10-80个单核苷酸变异（SNV）和1-10个小插入/缺失（indel）。与转录组等瞬时分子信号不同，体细胞突变作为永久性分子“条形码”，可追溯从受精卵到老年的细胞谱系分支。例如，通过分析共享突变构建系统发育树，发现人类胚胎早期细胞对成体组织的贡献具有不对称性，且细胞命运在胚胎第9-17次分裂时已基本确定。

体细胞突变评估组织克隆组成：免疫系统与衰老血液的例证

在造血系统中，体细胞突变可量化克隆动态。研究发现，70岁以上个体造血干细胞克隆多样性显著降低，优势克隆可贡献高达30%的祖细胞，提示克隆多样性丧失是血液衰老的标志。在免疫系统中，B细胞通过体细胞超突变（SHM）和阳性选择产生高亲和力抗体，但脱靶突变可能赋予淋巴细胞选择性优势。此外，PIGA突变导致阵发性夜间血红蛋白尿，UBA1突变引发VEXAS综合征，体现了克隆扩张的病理影响。

体细胞突变揭示病理刺激下的克隆动态

在实体器官中，克隆扩张常被视为癌前事件，但在慢性肝病中，PKD1突变反而通过调节代谢促进肝细胞适应性再生。利用MOSAICS平台筛选发现，脂质积累减少是肝损伤条件下克隆适应性的关键策略。在大脑中，PI3K-mTOR通路体细胞突变导致局灶性皮质发育不良（FCD），单细胞基因分型技术（GO-TEN）显示突变富集于特定神经元亚群，提示细胞类型特异性选择。

从单突变到突变模式与特征

突变特征分析可追溯终生暴露的诱变剂。例如，烟草相关的SBS4特征在吸烟者肺组织中呈剂量依赖性累积；化疗药物（如顺铂）在幸存者正常细胞中诱导突变，增加二次癌症风险；大肠杆菌毒素colibactin签名（SBS88）与早发性结直肠癌相关。突变分布还反映细胞类型特异性：皮肤紫外线签名（SBS7a）在记忆T细胞中出现，证明其曾迁移至皮肤；染色质状态通过影响DNA可及性，导致神经元与少突胶质细胞突变谱差异。

T). B General characteristics of mutational signatures exem-plified by exposure to a common environmental mutagen(tobacco).Mutation spectra can be divided in single components(mutational signatures), each one describing the mutational output of a specific mutation process(top left). The signal of a specific mutational sig-nature is found only in tissues where the mutational process is active(“specific to exposed tissues”, bottom left), correlates with the activ-ity levels of the mutational process(“dose dependent”, middle) and is not reversible, therefore detected even if the process has ceased many years before sample collection(“non-reversible, cumulative”, right).C Study of mutational patterns and signatures in cells and tissues can inform on exposure and activity of environmental mutagens and pro-vide an accurate description of the molecular activity of DNA-repair enzymes and complexes'>

突变模式反映基因组维护系统活性

DNA修复缺陷（如同源重组、错配修复通路缺失）导致突变特征改变。通过CRISPR敲除筛选，可精确解析修复基因功能：例如，mTOR信号通路缺陷产生类错配修复突变表型，TP53/RB缺失通过染色质重构改变突变分布。对家族性癌症综合征患者的研究发现，同一DNA修复缺陷在不同组织中诱变效率不同，为组织特异性癌变机制提供线索。

结论

体细胞突变分析超越了传统癌症驱动基因鉴定，成为揭示发育、衰老及疾病中细胞行为的有力工具。通过整合单细胞基因组学与突变特征解码，有望在生理学与疾病干预领域开辟新路径。