综述：结直肠癌中翻译后修饰的免疫调节作用：机制与治疗意义

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Immunoregulatory roles of post-translational modifications in colorectal cancer: mechanisms and therapeutic implications

本综述系统阐述了磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化与糖基化等翻译后修饰（PTM）在结直肠癌（CRC）免疫调控中的核心作用。文章深入剖析了PTM如何通过调节免疫检查点（如PD-L1）、抗原呈递机制及免疫细胞功能（如T细胞耗竭、巨噬细胞极化）影响肿瘤免疫微环境（TIME），并探讨了靶向PTM酶（如HDAC、EZH2、USP7）以增强免疫检查点阻断（ICB）疗效的治疗策略，为克服微卫星稳定（MSS）型CRC的免疫治疗耐药提供了新视角。

　　

免疫调节新视角：翻译后修饰在结直肠癌中的关键作用

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。尽管免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB），在部分癌症治疗中取得了突破性进展，但其在CRC中的疗效却主要局限于少数具有高度微卫星不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）或错配修复缺陷（Mismatch Repair-Deficient, dMMR）的肿瘤患者。占CRC绝大多数的微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）型肿瘤通常表现为“免疫豁免”或“免疫冷”表型，对现有免疫疗法反应不佳，其核心障碍在于复杂的免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。近年来，翻译后修饰（Post-Translational Modifications, PTMs）作为一种关键的蛋白质功能调控机制，被发现在塑造CRC免疫景观中扮演着至关重要的角色。

主要类型与机制：PTMs如何精细调控CRC进程

PTMs是指在蛋白质翻译完成后发生的共价化学修饰，它们像分子开关一样，动态且可逆地调控蛋白质的活性、稳定性、定位及相互作用。在CRC中，几种主要的PTMs通过不同的分子机制深刻影响着肿瘤的进展和免疫逃逸。

磷酸化：协调免疫逃逸与代谢适应

磷酸化是由激酶和磷酸酶介导的可逆修饰。在CRC中，它通过稳定免疫检查点分子如PD-L1来促进免疫逃逸。例如，CK2介导的PD-L1 Thr285和Thr290位点磷酸化，可阻止其与CUL3泛素连接酶适配体的结合，从而抑制其蛋白酶体降解，维持肿瘤细胞和树突状细胞表面PD-L1的高表达，进而抑制T细胞活性。另一方面，磷酸酶SHP2（PTPN11）通过维持ERK和β-联蛋白（β-catenin）的激活，抑制CCL4、CXCL10等趋化因子的产生，导致T细胞排斥。致癌性SHP2突变（如SHP2^D61Y和SHP2^E76K）还能通过促进PKM2的核转位来稳定hnRNPK，驱动糖酵解、细胞增殖、迁移并诱导化疗耐药。

泛素化与去泛素化：掌控蛋白命运与肿瘤免疫

泛素化过程涉及E1、E2、E3酶级联反应，而去泛素化酶（Deubiquitinating Enzymes, DUBs）则负责移除泛素链。这一动态平衡严格控制着CRC中癌基因、抑癌基因及免疫检查点蛋白的稳定性。E3连接酶FBXW7能够以CDK1依赖的方式，促进PD-1蛋白的K48连接泛素化及降解，从而增强抗肿瘤免疫力；FBXW7的缺失则会稳定PD-1，导致对PD-1阻断的耐药。相反，去泛素化酶USP22能够移除PD-L1上的多种泛素链（K6, K11, K27, K29, K33, K63），从而稳定PD-L1，促进免疫逃逸。USP7则通过去泛素化CSN5来间接稳定PD-L1。此外，泛素化还调控着FASN、PHGDH等代谢酶，影响肿瘤细胞的脂质生成和丝氨酸-甘氨酸-一碳单位（Serine-Glycine-One-Carbon, SGOC）代谢通路，从而驱动肿瘤生长。

乙酰化与去乙酰化：调节免疫应答与重塑肿瘤微环境

乙酰化通常发生在赖氨酸残基上，由组蛋白乙酰转移酶（Histone Acetyltransferases, HATs）催化（如p300/CBP），促进基因转录；而去乙酰化则由组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases, HDACs）执行，通常导致转录抑制。在CRC中，具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）产生的丁酸能抑制CD8⁺T细胞中的HDAC3和HDAC8，增加Tbx21启动子区域的H3K27乙酰化水平，从而提升TBX21表达、抑制PD-1转录、减轻T细胞耗竭，并增强抗PD-1疗法的效果。另一方面，p300介导的TRIB3蛋白乙酰化可稳定TRIB3，进而抑制STAT1激活和CXCL10表达，减少CD8⁺T细胞的肿瘤浸润。乙酰化还参与代谢重编程，例如，ENO2衍生的磷酸烯醇式丙酮酸能抑制HDAC1，增加β-联蛋白的乙酰化并激活其致癌通路。

甲基化：染色质重塑与免疫抑制

甲基化由甲基转移酶（“书写器”）催化，被去甲基酶（“擦除器”）逆转。SETDB1能三甲基化MCT1的 Lys473，阻止其自噬降解，从而增强肿瘤糖酵解并促进M2样巨噬细胞极化。PRMT5和EZH2可协同在CDKN2B启动子区域沉积H4R3me2s、H3R8me2s和H3K27me3等抑制性组蛋白标记，导致基因沉默。SETD8介导的p53蛋白Lys382单甲基化会使其功能失活，促进免疫逃逸。异常的DNA甲基化（如STING通路启动子超甲基化）和RNA m⁶A甲基化也通过影响干扰素信号和抗原呈递相关基因表达，共同塑造免疫抑制性微环境。

糖基化：免疫逃逸、代谢重编程与肿瘤进展

糖基化通过添加糖链修饰蛋白质或脂质。在CRC中，异常的N-连接糖基化可通过下调MGAT3破坏IFNγRα的稳定性，损害IFN-γ信号传导。PD-L1的N-糖基化修饰对其稳定性至关重要，能保护其免受GSK3β介导的降解。O-GlcNAc糖基化修饰则由OGT介导，可修饰β-联蛋白、c-Myc等关键转录因子和代谢酶，促进Wnt信号通路、代谢重编程和化疗耐药。

PTMs协同调控抗原呈递与免疫逃逸

PTMs通过调节抗原加工呈递机制（Antigen Processing Machinery, APM）组分（如蛋白酶体、TAP转运蛋白、MHC I/II类分子）的表达和活性，深刻影响肿瘤抗原的呈递和免疫识别。例如，E3连接酶MARCH9泛素化MHC-I分子，靶向其至溶酶体降解；而DUBs如USP8则去泛素化并稳定MHC-I。FBXO11可介导MHC II类反式激活因子（CIITA）的泛素化降解，抑制MHC-II表达。表观遗传调控，如EZH2介导的CIITA启动子区组蛋白甲基化，以及肝脏转移灶中MHC和干扰素应答基因位点的染色质可及性降低，都显著削弱了抗原呈递能力。此外，组蛋白乙酰化酶p300/CBP的活性、甲基转移酶WHSC1与NLRC5的相互作用，均可促进MHC-I的表达。而PRMT1则通过抑制STAT1信号，表观遗传地抑制IFN-γ诱导的MHC-I表达。

治疗机遇：靶向PTM酶以增强免疫治疗

靶向调控PTMs的酶类为改善CRC免疫治疗提供了新的策略。

• •
  靶向泛素系统： 抑制USP22、USP7等DUBs可促进PD-L1降解，逆转免疫抑制。E3连接酶激动剂或 PROTAC 技术则有望诱导特定免疫抑制蛋白的降解。
• •
  抑制激酶/磷酸酶： PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、SHP2抑制剂（如RMC-4630）等可重新激活干扰素信号，增强抗原呈递，并与ICB产生协同效应。
• •
  阻断HDACs： HDAC抑制剂（如Zabadinostat, Tucidinostat）可恢复免疫相关基因（如MHC-I/II）的表达，逆转T细胞耗竭，临床研究已显示其与PD-1抑制剂联用能提高MSS型CRC患者的缓解率。
• •
  调节蛋白甲基化： 抑制PRMT1（如GSK3368715）可恢复STAT1信号和MHC-I表达；而激活WHSC1等甲基转移酶则可能增强抗原呈递。
• •
  干扰糖基化： 抑制寡糖基转移酶STT3A/B（如NGI-1）可减少PD-L1的糖基化和稳定性，增强T细胞识别。

将上述PTM靶向药物与免疫检查点抑制剂、化疗或其他靶向药物联合应用，是克服MSS型CRC免疫治疗耐药的有效策略。然而，PTM酶的广泛生理功能也带来了靶点选择性、系统毒性和耐药性等挑战。未来需要借助多组学技术、人工智能和新型药物递送系统来推动精准治疗。

结论与展望

PTMs在CRC中构成了一个复杂而精密的调控网络，通过影响肿瘤细胞内在特性与外部免疫微环境，主导着免疫逃逸和治疗应答。随着蛋白质组学、单细胞技术和空间转录组学等前沿技术的发展，我们对PTMs作用机制的理解将日益深入。靶向PTMs为开发下一代免疫组合疗法、克服CRC（尤其是MSS亚型）的治疗瓶颈带来了巨大希望。通过跨学科合作和精准医疗策略，有望将PTMs的基础研究成果转化为改善CRC患者预后的临床实践。