精神分裂症病程中认知障碍与白质结构异常的动态演变：一项横跨三十年的多模态影像研究

《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：Cognitive impairment and associated white matter organization abnormalities across the illness course of schizophrenia

本研究针对精神分裂症(SZ)病程中认知障碍与白质(WM)组织异常的发生演变规律尚不明确的问题，研究人员开展了横跨不同病程阶段（<5年、~15年、>25年）的横断面研究。通过联合应用威斯康星卡片分类测试(WCST)、数字广度(DS)、简易精神状态检查(MMSE)等认知评估，以及弥散张量成像(DTI)的分数各向异性(FA)和图论分析技术，发现认知障碍随病程进展而加重，且白质异常呈现两阶段变化：早期即出现网络组织（图论指标）紊乱，病程进入第二个十年后开始出现白质纤维束完整性(FA)的广泛降低，且后者与认知损害显著相关。该研究为精神分裂症的“早发性痴呆”概念和“失连接”假说提供了有力的影像学证据，强调了全病程认知康复的重要性。

　　

精神分裂症，这个被早期命名为“早发性痴呆”（Dementia Praecox）的复杂脑部疾病，至今仍是精神医学领域的重大挑战。其中，认知功能损害被认为是其核心症状之一，严重影响患者的自我照料、社会交往和职业功能。尽管长期接受抗精神病药物治疗和康复训练，许多患者仍因认知困难而难以回归正常生活。与此同时，神经影像学的研究逐渐揭示，大脑白质的结构和功能异常可能在精神分裂症的发病机制中扮演关键角色。“失连接假说”认为，大脑不同区域间的“错误布线”是导致疾病各种表现的根源。然而，一个悬而未决的核心问题是：在精神分裂症长达数十年的疾病进程中，认知障碍究竟是如何演变的？与之相关的白质组织异常又是何时、以何种方式出现和发展的？这两者之间的关联是否会随着病程的推进而改变？由于对患者进行长达三十年的纵向跟踪研究极其困难，这些问题一直没有得到清晰的解答。

为了回答这些关键问题，由杨智杰（Albert C. Yang）教授领导的研究团队在《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》上发表了一项创新性的研究。他们巧妙地采用横断面设计，纳入了来自台湾老龄与精神疾病队列（TAMI）的四组参与者：40名病程短于5年的精神分裂症患者（5年SZ组）、36名病程约15年的患者（15年SZ组）、39名病程超过25年的患者（25年SZ组），以及78名健康对照（HC）参与者。所有参与者均接受了全面的认知评估和大脑影像学扫描。

研究人员采用了几项关键的技术方法。在认知评估方面，他们运用了威斯康星卡片分类测试（WCST，评估执行功能）、数字广度任务（包括顺背DSF和倒背DSB，评估工作记忆）以及简易精神状态检查（MMSE，评估总体认知功能）。在脑影像学分析方面，核心技术是弥散张量成像（DTI）。通过对DTI数据的处理，他们从两个层面评估白质：一是使用分数各向异性（FA）来量化特定白质纤维束的微观结构完整性，分析过程采用了基于FSL软件的 Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) 流程；二是运用图论分析（Graph Theoretical Analysis）来评估全脑白质网络的整体组织特性，计算了聚类系数（Clustering Coefficient）、局部效率（Local Efficiency）、特征路径长度（Characteristic Path Length）和全局效率（Global Efficiency）等关键网络指标，从而揭示大脑网络的整合与分离效率。

认知测试结果

认知评估结果显示，精神分裂症患者存在广泛的认知功能损害，并且这种损害随着病程的延长而呈现加重的趋势。具体来说，在WCST的多个指标上（如总错误数、持续错误数、概念水平反应数、完成第一个分类所需试验数等），患者组的表现均差于健康对照组，并且25年SZ组的损害程度显著重于5年SZ组和15年SZ组，显示出执行功能随病程持续恶化的模式。在工作记忆方面，数字倒背（DSB）任务的表现也显示出类似的进行性下降。MMSE得分虽然在患者组中相对较高（可能与患者症状较轻有关），但仍在组间存在显著差异。这些结果表明，精神分裂症的认知损害并非在疾病早期就固定不变，而是会随着时间推移，在长达三十年的病程中持续恶化，这为精神分裂症的神经退行性假说提供了支持。

FA分析与认知功能的相关性

白质纤维束完整性的分析结果揭示了其随病程变化的动态过程。研究发现，与健康对照组相比，病程短于5年的患者组并未显示出任何白质纤维束的FA值存在显著降低。然而，到了病程约15年的阶段，患者开始在多个重要的白质纤维束上表现出FA降低，包括胼胝体的膝部、体部和压部，左侧前放射冠和上放射冠，右侧扣带束扣带回部分以及左侧内囊后肢等。当病程超过25年时，FA的降低几乎遍及所有被检测的白质纤维束。

为了更全局地评估白质完整性，研究者计算了48个白质纤维束的平均FA值。结果显示，平均FA在15年SZ组开始下降，并在25年SZ组进一步降低。相关性分析发现，在精神分裂症患者中，WCST的多个指标（如总正确数、概念水平反应等）与平均FA值显著相关。广义线性模型（GLM）回归分析进一步证实，平均FA与患者组的WCST表现（如总正确数、概念水平反应、完成第一个分类所需试验数）之间存在显著的预测关系，并且存在平均FA与患者分组的交互效应，提示疾病持续时间对认知功能的影响可能超出其对白质完整性的单纯影响。

网络分析

与FA所反映的纤维束“腐蚀”不同，图论分析旨在揭示白质网络的“布线紊乱”。研究结果发现，在表征网络组织的图论指标上，即使是病程最短的5年SZ组，也已经表现出与健康对照组的显著差异：聚类系数和局部效率降低（表明网络局部 segregation 能力下降），特征路径长度增加而全局效率降低（表明网络全局 integration 能力下降）。这种低效率、高成本的网络模式在三个患者组中均存在，但其异常程度在5年、15年和25年组之间并未显示出进一步的显著差异。这表明，白质网络组织的紊乱在精神分裂症发病早期即已出现，并且可能在病程早期就达到一个相对稳定的异常平台期。

研究结论与讨论

本研究通过横断面设计，首次系统地描绘了精神分裂症长达三十年病程中认知障碍与白质组织异常的演变轨迹。研究的主要结论是：认知障碍从疾病早期出现，并持续加重至病程的第三个十年；而与之相关的白质异常则呈现出两步走的变化模式。第一步，在疾病早期（病程<5年），白质网络的整体组织（由图论指标衡量）即已发生紊乱，表现为网络整合与分离效率的降低，这对应于“失连接假说”中的“布线紊乱”。第二步，从病程的第二个十年开始，白质纤维束本身的微观结构完整性（由FA衡量）开始出现广泛性的降低，并且这种降低与认知功能的恶化显著相关，这对应于“电线腐蚀”。FA的降低首先出现在连接大脑左右半球（胼胝体）和连接皮层与皮层下结构（放射冠、内囊）的关键纤维束，随后在病程晚期几乎波及所有白质纤维束。

这一发现具有多重重要意义。首先，它有力地支持了精神分裂症传统概念“早发性痴呆”中所隐含的进行性认知衰退观点，以及现代神经生物学中的“失连接假说”。其次，它明确了白质损害的不同方面在疾病不同阶段的作用：早期干预或许应侧重于改善或补偿已经紊乱的网络连接，而针对病程较长的患者，保护和延缓白质纤维束的退行性变化可能成为新的治疗靶点。最后，研究结果强烈提示，认知康复训练对于精神分裂症患者而言应该是全病程管理的必要组成部分，即使对于慢性期患者也可能带来益处。

当然，本研究也存在一些局限性，例如横断面设计无法完全等同于纵向观察，抗精神病药物的长期影响难以完全排除，以及未同时考虑灰质变化等。未来的研究结合多模态影像技术和纵向追踪，将能更深入地揭示精神分裂症全病程脑结构与功能变化的完整图景。尽管如此，本研究无疑为我们理解精神分裂症的长期神经生物学进程提供了宝贵而清晰的证据，为开发阶段特异性的干预策略指明了方向。