靶向αvβ6整合素的68Ga/177Lu诊疗一体化探针在胰腺导管腺癌放射配体治疗中的应用

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Radioligand therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma using an αvβ6-integrin targeting 68Ga / 177Lu labeled theranostic pair

本刊推荐：针对表达αvβ6整合素的胰腺导管腺癌（PDAC）缺乏有效靶向治疗的难题，研究人员开展了基于68Ga/177Lu标记的诊疗一体化探针Therahexin-503的放射配体治疗（RLT）研究。结果显示该探针在转移灶呈现高摄取和持久滞留（平均吸收剂量9.0-10.3 Gy），且具有理想的生物分布特征，为αvβ6整合素阳性肿瘤的精准治疗提供了新策略。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）因其隐匿的发病机制和高度侵袭性，一直是肿瘤治疗领域的重大挑战。这种癌症的特点是在诊断时往往已处于晚期，并伴有转移，导致治疗选择有限且预后极差。传统的治疗手段如手术、化疗和放疗效果不尽如人意，五年生存率极低。因此，开发能够精准靶向肿瘤细胞并有效杀伤的新型治疗策略迫在眉睫。

在分子水平上，整合素α_vβ₆（avβ6-integrin）作为一种细胞粘附分子，在多种上皮源性癌症中高表达，尤其在PDAC中表达显著上调，因而被称为“癌症整合素”。其高表达与肿瘤的侵袭、转移和不良预后密切相关。这一特性使其成为分子影像和靶向治疗极具吸引力的靶点。近年来，针对α_vβ₆整合素的正电子发射断层扫描（PET）成像探针的开发和临床评估取得了进展，为无创检测肿瘤提供了可能。然而，与之匹配的、用于治疗的治疗性核素（如镥-177, ¹⁷⁷Lu）标记的靶向药物临床报道仍然稀缺，限制了诊疗一体化（Theranostics）在PDAC中的应用。诊疗一体化是核医学领域的一个重要概念，它指的是使用同一种靶向分子分别标记诊断性核素和治疗性核素，实现诊断与治疗的无缝衔接。

为了突破这一瓶颈，由Jan Wuestemann、Johannes Notni和Michael C. Kreissl等研究人员领导的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项开创性研究。他们开发并评估了一种新型的α_vβ₆整合素靶向诊疗一体化配对探针：⁶⁸Ga-D0103（用于PET成像）和¹⁷⁷Lu-Therahexin-503（用于放射配体治疗， RLT）。这项研究旨在验证该诊疗一体化策略在转移性PDAC患者中的可行性、安全性和初步疗效。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：1）应用⁶⁸Ga标记的靶向探针（⁶⁸Ga-D0103）进行预治疗PET/CT成像，以筛选适合治疗的目标患者并确认靶点表达；2）对一例患有胰腺头癌伴肝转移的60岁男性患者，施用治疗剂量的¹⁷⁷Lu-Therahexin-503（6.925 GBq）进行放射配体治疗，该患者既往接受过胰腺头切除术及多种化疗方案后仍出现疾病进展；3）在治疗后第1天和第3天进行单光子发射计算机断层扫描/CT（SPECT/CT）成像，以评估治疗药物在体内的分布、滞留情况及肿瘤吸收剂量（采用基于体素的剂量学计算）；4）为降低肾脏对药物的摄取，在治疗前及治疗期间输注了琥珀酰明胶（Gelafusal^?）。

预治疗PET/CT成像显示高靶点表达

通过注射141 MBq的⁶⁸Ga-D0103后90分钟进行PET/CT扫描，研究人员成功在患者的肝脏转移灶中检测到显著的α_vβ₆整合素表达。最大强度投影（MIP）和轴位融合图像清晰显示，一个颅侧肝转移灶（红色箭头指示）和一个外侧肝转移灶（蓝色箭头指示）的标准化摄取值（SUV_bw）分别达到12.8和13.3，其与肝脏本底平均SUV的比值（SUV_bw/SUV_bwmean）分别为7.7和8.5，这表明肿瘤组织与正常组织之间有很高的对比度，为后续靶向治疗提供了充分的影像学依据。两个转移灶的代谢肿瘤体积（MTV）分别为2.14 cm³和3.14 cm³。

治疗后SPECT/CT证实高效肿瘤靶向与剂量沉积

在注射¹⁷⁷Lu-Therahexin-503后第1天和第3天进行的SPECT/CT扫描结果令人鼓舞。图像显示，¹⁷⁷Lu-Therahexin在之前PET/CT确认的两个肝转移灶中呈现出高且持久的摄取。通过基于体素的剂量学计算，这两个病灶吸收的平均辐射剂量分别达到9.0 ± 1.4 Gy和10.3 ± 3.3 Gy，证明了治疗性核素能够有效富集并作用于肿瘤部位。与此同时，图像显示除靶向肿瘤外，药物在背景组织中的摄取可忽略不计，在胃和肠道等器官中的摄取较低，在肝脏中的摄取为中等水平。值得注意的是，虽然初始阶段肾脏有较高摄取，但这种摄取随着时间的推移而逐渐降低，表明联合使用琥珀酰明胶可能对保护肾脏起到了积极作用。

治疗安全性与耐受性良好

在整个治疗过程中，患者对¹⁷⁷Lu-Therahexin-503的应用表现出良好的耐受性，未报告任何不良反应。治疗前和治疗后48小时的血液学检查显示，血细胞计数没有发生实质性变化，所有指标均在正常参考值范围内或接近正常值。这初步证明了这种新型放射配体治疗方案的安全性。

综上所述，这项研究通过一个具体的临床病例，有力地证明了¹⁷⁷Lu-Therahexin-503作为一种靶向α_vβ₆整合素的放射配体治疗药物，在转移性胰腺导管腺癌中具有优异的生物分布特性。它能够选择性高亲和力地结合表达α_vβ₆整合素的肿瘤细胞，并在病灶内长时间滞留，从而递送有效的辐射剂量，同时对正常组织的辐射暴露控制在可接受范围内。该研究成功地将诊断（⁶⁸Ga-D0103 PET/CT）与治疗（¹⁷⁷Lu-Therahexin-503 RLT）紧密结合，实现了真正的诊疗一体化应用。

这项研究的结论和讨论部分强调了其重要意义。首先，它填补了α_vβ₆整合素靶向治疗领域的空白，为经过多线治疗失败的难治性/转移性PDAC患者提供了一个充满希望的新治疗选择。其次，研究所展示的 favorable biodistribution（有利的生物分布）和高肿瘤滞留特性，是放射配体治疗成功的关键，预示着其可能带来有效的肿瘤控制效果。最后，该策略具有可推广性，因为α_vβ₆整合素在多种上皮癌（如食管癌、头颈癌等）中均有高表达，因此¹⁷⁷Lu-Therahexin-503有望成为治疗一系列α_vβ₆整合素阳性肿瘤的广谱靶向放射治疗药物。当然，本研究作为一项初步的个案报道，其结论需要在更大规模的临床试验中得到进一步验证，但其结果为推进精准核医学在实体瘤治疗中的应用迈出了坚实的一步。