新型RNA疗法与JAK/IL-23抑制剂在罕见代谢病与炎症性肠病中的真实世界研究突破

《Gastro-News》：Real-World- und Langzeitdaten zur Therapie

针对家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、中重度溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)等难治性疾病，最新真实世界研究证实了Olezarsen(APOC3靶向RNA疗法)、Upadacitinib(JAK抑制剂)和Risankizumab(IL-23抑制剂)的长期疗效。Olezarsen显著降低甘油三酯并减少急性胰腺炎风险；Upadacitinib实现4天内快速临床应答；Risankizumab维持84%的临床缓解率至100周。这些结果为精准治疗提供了高级别循证依据。

　　

在遗传性代谢疾病和慢性炎症性肠病领域，患者长期面临着治疗手段有限、疾病反复发作的困境。家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)作为一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于脂蛋白脂酶(LPL)功能缺陷，导致患者血液中乳糜微粒堆积，甘油三酯水平极度升高，随时可能诱发危及生命的急性胰腺炎。而炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，其慢性进展特性严重影响患者生活质量，传统治疗往往难以达到长期缓解。这些临床痛点驱动着研究者不断探索创新疗法。

近期《Gastro-News》期刊集中报道了多项突破性研究的进展。其中针对FCS的RNA靶向药物Olezarsen(商品名Tryngolza)获得欧盟批准，成为首款针对该病的特异性疗法。而在IBD领域，JAK抑制剂Upadacitinib(Rinvoq^?)和IL-23抑制剂Risankizumab(Skyrizi^?)分别公布了大规模真实世界研究和长期扩展试验数据，为临床实践提供了重要参考。

研究人员主要采用多中心前瞻性真实世界研究设计(PROFUNDUS研究)和开放标签扩展研究(SEQUENCE-OLE)，对成人患者进行长达3年的随访观察。关键评估指标包括部分改良Mayo评分(pAMS)、临床缓解率、炎症标志物（粪便钙卫蛋白）标准化等。对于FCS治疗评估，则通过III期BALANCE研究的延续监测，重点观察甘油三酯降低幅度和急性胰腺炎发生率。

PROFUNDUS研究：快速起效的JAK抑制剂

这项纳入490例中重度活动性UC患者的真实世界研究显示，口服Upadacitinib在现实医疗环境中展现出显著优势。通过pAMS评估，患者达到临床应答的中位时间仅需4天(3.0-8.0天)，在诱导治疗结束期(第8或16周)，近80%的可评估患者实现临床应答。该结果证实了JAK抑制剂在真实世界中的快速起效特性，为急需症状控制的患者提供了新选择。

SEQUENCE-OLE研究：持续深化的IL-23抑制效果

在Risankizumab治疗中重度CD的长期随访中，研究人员观察到随着治疗时间延长，临床缓解率呈现持续上升趋势。从第8周的48%缓解率逐步提升至第52周的75%，并在第100周时稳定在84%的高位水平。同时粪便钙卫蛋白等炎症标志物的标准化率同步改善，证实该IL-23抑制剂能够诱导并维持深度缓解。研究还通过直接对照证实了其相对于ustekinumab(IL-12/23抑制剂)的长期优势。

Givosiran真实世界数据：遗传性肝性卟啉病的突破

针对急性肝性卟啉病(AHP)的siRNA药物Givosiran(Givlaari^?)在意大利真实世界研究中表现出色。11例患者接受每月2.5mg/kg皮下注射后，平均16个月随访期内全部实现零急性发作（基线年化发作率7±3次）。尿液氨基酮戊酸(ALA)和胆色素原(PBG)水平分别降低71.6%和75.0%，同时生活质量评分中躯体健康总结(PCS)分值在6个月时出现统计学显著改善(p=0.001)。

Olezarsen的III期研究：代谢调控新范式

基于BALANCE研究阳性结果，靶向载脂蛋白C3(APOC3)的RNA药物Olezarsen每月80mg皮下注射，使FCS患者实现空腹甘油三酯的统计学显著降低，且效果可持续12个月。更重要的是，该治疗显著减少了急性胰腺炎事件发生率，为这类高危患者提供了根本性治疗选择。

这些研究共同指向精准医疗在难治性疾病中的价值突破。Olezarsen通过调控APOC3这一甘油三酯代谢关键节点，实现了对FCS的病因级干预；Upadacitinib凭借对JAK通路的广泛抑制，快速控制UC的炎症级联反应；而Risankizumab则通过精准阻断IL-23通路，为CD患者带来长期深度缓解。值得注意的是，这些创新药物的真实世界证据与临床试验数据的高度一致性，进一步验证了其临床适用性。

对于罕见病FCS而言，Olezarsen的获批标志着RNA疗法在代谢疾病领域的重大拓展；而IBD领域的长周期数据则为生物制剂和小分子药物的序贯治疗策略提供了决策依据。特别是PROFUNDUS研究中观察到的4天快速应答现象，提示JAK抑制剂可能在急性加重期患者中发挥桥接治疗作用。这些进展不仅改写临床指南，更将直接改善患者的长期预后和生活质量。