RNA靶向疗法与JAK/IL-23抑制剂在罕见代谢病与炎症性肠病中的真实世界研究新突破

《Gastro-News》：Seltene Erkrankung behandeln

本文聚焦罕见病与慢性炎症性肠病的治疗进展。针对家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)，Olezarsen通过抑制APOC33实现甘油三酯调控；针对中重度溃疡性结肠炎和克罗恩病，Upadacitinib(JAK抑制剂)和Risankizumab(IL-23抑制剂)在真实世界及长期扩展研究中显示出快速起效和持续缓解。这些研究为临床实践提供了高级别证据。

　　

（以下为论文解读文章，约2000字）

在罕见遗传代谢疾病和慢性炎症性肠病领域，临床治疗始终面临巨大挑战。家族性乳糜微粒血症综合征(Familial Chylomicronemia Syndrome, FCS)作为一种罕见的遗传性疾病，由于脂蛋白脂酶(Lipoprotein Lipase, LPL)功能受损，导致患者体内甘油三酯水平极度升高，并伴随急性胰腺炎的高风险。而炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's Disease, CD)，作为慢性、复发性肠道炎症性疾病，其治疗目标在于诱导并维持临床缓解，改善患者生活质量。近年来，随着靶向药物的不断发展，这些疾病的治疗格局正在发生深刻变革。

研究方法概述

本研究综合采用了多中心、非干预性真实世界研究设计(PROFUNDUS研究)和开放标签扩展研究(SEQUENCE-OLE)。PROFUNDUS研究纳入16个国家490名中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，评估Upadacitinib在真实临床实践中的有效性和安全性，随访期长达三年。SEQUENCE-OLE研究则评估Risankizumab在完成48周诱导治疗后的克罗恩病患者中的长期（最多220周）疗效和安全性。对于FCS，研究基于III期BALANCE临床试验数据，评估Olezarsen (80 mg) 的疗效。对于急性肝性卟啉病(Acute Hepatic Porphyria, AHP)，一项意大利单中心回顾性研究纳入11例患者，评估Givosiran (Givlaari^°) 对卟啉病发作频率、生活质量及尿液生物标志物（氨基酮戊酸 ALA 和胆色素原 PBG）的影响。

研究结果

1. FCS：Olezarsen显著降低甘油三酯并减少急性胰腺炎事件

III期BALANCE研究显示，每月一次80 mg Olezarsen（一种靶向载脂蛋白C-III (Apolipoprotein C-3, APOC3) 的RNA疗法）治疗FCS患者，可实现空腹甘油三酯的统计学显著降低，且该效果可持续12个月。更重要的是，治疗还减少了急性胰腺炎的发生风险。

2. 溃疡性结肠炎：Upadacitinib在真实世界中起效迅速且有效

PROFUNDUS研究的首次中期分析表明，口服JAK抑制剂Upadacitinib在真实世界条件下对中重度活动性溃疡性结肠炎成人患者有效。根据部分适应性梅奥评分(partially adapted Mayo Score, pAMS)，达到临床应答的中位时间仅为4天（范围3.0-8.0天）。在诱导治疗结束时（第8或16周），近80%的可评估患者达到pAMS定义的临床应答。

3. 克罗恩病：Risankizumab长期疗效稳定且安全性良好

SEQUENCE研究的开放标签扩展(OLE)部分评估了Risankizumab（一种选择性IL-23抑制剂）的长期疗效。临床缓解率从第8周的48%上升至第52周的75%，并保持稳定直至第100周（84%）。炎症标志物如粪便钙卫蛋白(Fecal Calprotectin)的正常化也观察到类似趋势。该研究进一步确认了其已知的良好安全性特征。

4. 急性肝性卟啉病：Givosiran真实世界数据证实疗效

意大利真实世界研究显示，每月皮下注射2.5 mg/kg Givosiran（一种小干扰RNA, siRNA）可显著改善AHP患者的临床结局。平均随访16个月，所有11名患者报告自治疗开始后未再发生卟啉病发作。尿液生物标志物ALA和PBG水平分别平均降低71.6%和75.0%。此外，根据6名患者的数据，治疗改善了生活质量，其中身体成分总结(Physical Component Summary, PCS)评分在6个月时有统计学显著改善(p=0.001)。

结论与讨论

本系列研究通过真实世界证据和长期扩展数据，为多种难治性疾病的靶向治疗提供了强有力的支持。对于FCS，Olezarsen通过新颖的RNA干扰机制靶向APOC3，为这类缺乏有效治疗方法的罕见病患者提供了新的希望，其降低甘油三酯和减少急性胰腺炎风险的作用具有重要的临床意义。

在炎症性肠病领域，PROFUNDUS研究证实了Upadacitinib在真实世界临床实践中起效迅速、疗效显著的特点，这为溃疡性结肠炎的治疗策略提供了重要参考。而SEQUENCE-OLE研究则证明了Risankizumab在克罗恩病中长期治疗的持久疗效和可靠安全性，强化了IL-23作为克罗恩病关键治疗靶点的地位。

对于急性肝性卟啉病，Givosiran的真实世界数据进一步验证了其在减少疾病发作和改善生物标志物方面的效力，同时初步显示了其对生活质量的积极影响，为这种罕见病的长期管理增添了信心。

综上所述，这些发表在《Gastro-News》上的研究进展，标志着RNA靶向疗法和特异性免疫抑制剂在罕见代谢病和慢性炎症性疾病治疗中正不断走向成熟和完善，为改善患者预后和生活质量带来了实质性的进步。未来，更长期的随访数据和更大样本量的研究将继续优化这些治疗方案在临床中的应用。