褪黑素预防ICU谵妄：从分子潜力到临床困境的探索与启示

《Intensive Care Medicine》：Melatonin for ICU delirium: a promising molecule, a broken path

作为ICU常见并发症，谵妄严重影响机械通气患者预后。DEMEL试验首次采用药代动力学引导的适应性设计，评估褪黑素对ICU谵妄的预防效果。研究发现0.3mg低剂量虽达最优药代动力学目标，却未降低谵妄发生率（54.4% vs 55.2%）。该研究提示单一药物干预的局限性，强调多模式预防策略的重要性。

　　

在重症监护病房（ICU）中，谵妄（delirium）作为一种急性脑功能障碍的表现，已成为影响危重症患者预后的重要挑战。特别是接受机械通气的患者，其谵妄发生率高达80%，不仅延长机械通气时间和住院时间，更与死亡率增加及出院后持续性认知损害密切相关。尽管医学界多年来寻求有效的药物预防方案，但至今尚无单一药物被证实能持续有效预防ICU谵妄的发生。

在这一背景下，褪黑素（melatonin）——一种调节昼夜节律（circadian rhythm）的多效性神经激素——引起了研究人员的广泛关注。理论上，褪黑素具有诸多优势：它不仅价格低廉、安全性高，还具备抗炎和免疫调节特性，可能通过多种机制保护大脑免受损伤。更有观察性研究发现，谵妄患者的血清褪黑素水平显著低于非谵妄患者，这为褪黑素的预防应用提供了生物学合理性。

然而，科学探索的道路往往充满曲折。近期发表在《Intensive Care Medicine》的DEMEL试验结果，为褪黑素预防ICU谵妄的研究路径带来了新的转折。这项多中心、适应性、2b/3期随机对照试验，由Mekontso-Dessap领导的研究团队完成，专门针对机械通气的ICU患者设计。试验采用创新的两阶段设计：首先通过药代动力学（pharmacokinetics）分析确定最适剂量，随后评估该剂量对谵妄预防的效果。

研究方法上，DEMEL试验采用了多中心、适应性、随机对照设计，专门针对接受机械通气的成年ICU患者。试验首先进行药代动力学引导的剂量选择阶段，比较0.3mg与3mg两种剂量，基于达到"最优药代动力学特征"的比例选择后续效力阶段的剂量。效力阶段则评估选定剂量与安慰剂在谵妄发生率上的差异，同时监测48项次要终点包括睡眠质量、镇静剂使用、无 ventilator-free days、住院时间和死亡率等。

药代动力学特征：在剂量选择阶段，0.3mg低剂量褪黑素比3mg高剂量更频繁地达到预定的最优药代动力学目标，因此被选入效力阶段。值得注意的是，3mg剂量会导致次日早晨出现超生理浓度，可能扰乱而非恢复昼夜节律生理。

谵妄发生率：在最终分析中，0.3mg褪黑素组谵妄发生率为54.4%，与安慰剂组的55.2%无显著差异，表明低剂量褪黑素未能有效预防ICU谵妄。

次要终点： across 48项次要结局指标均未显示显著差异，包括睡眠质量、镇静剂使用、无机械通气天数、住院时间或死亡率。

个体差异：仅50%的0.3mg组患者达到了预定的最优药代动力学目标，凸显了危重症患者个体间巨大的药代动力学变异性和实现精确血药浓度的挑战。

DEMEL试验的阴性结果需要结合近期其他高质量研究共同解读。Pro-MEDIC试验（2022）和MELLOW试验（2025）同样未发现褪黑素对谵妄预防的显著效果。与早期显示积极结果的meta分析不同，近期更严格的分析（Lakbar等，2025）采用更严谨的方法学标准（仅纳入安慰剂对照试验、排除ramelteon、严格偏倚风险评估），得出了阴性结论。这些方法学差异解释了结果的不一致性。

研究结论强调，尽管褪黑素在生物学机制上颇具前景，但作为单一干预措施预防ICU谵妄的效果有限。谵妄作为多因素综合征，单纯针对睡眠-觉醒周期而不处理其他风险因素，难以改变其复杂病理轨迹。DEMEL试验的重要启示在于：即使理论上合理的干预措施，也可能在严谨的临床试验中无法展现临床效益。

该研究对ICU谵妄防治实践具有重要指导意义。当前，集束化预防策略（如ABCDEF bundle）仍是谵妄预防的基石。未来研究应探索将褪黑素整合入多模式预防方案中，并针对特定患者亚组（subgroups）进行个性化评估。同时，长期结局指标如认知功能、睡眠障碍和生活质量的评估也应成为未来研究的重点。

DEMEL试验的价值不仅在于回答了褪黑素预防谵妄的有效性问题，更展示了适应性临床试验设计在危重症研究中的应用，增进了对危重症患者褪黑素药代动力学特征的理解。尽管褪黑素作为单一干预措施预防谵妄的路径似乎已经受阻，但这一严谨的阴性结果为防止无效治疗的广泛推广提供了重要证据，指引着未来研究向更精准、多模式的方向发展。