脓毒症精准医学新突破：撒哈拉以南非洲转录组内型揭示区域特异性宿主反应

《Intensive Care Medicine》：Sepsis phenotypes in sub-Saharan Africa: a step toward fixing the growing scientific fracture with resource-limited settings

本研究针对撒哈拉以南非洲地区脓毒症分子特征研究空白，通过乌干达多中心队列的转录组学分析，首次鉴定出两种可重复的脓毒症内型（Phenotype-1/2）。其中高风险Phenotype-2以中性粒细胞先天免疫激活、淋巴细胞抑制及NF-κB/AP-1通路上调为特征，死亡率显著升高（41.3% vs 22.0%）。研究开发出13基因分类器（AUROC 0.99），为资源有限地区脓毒症精准分层治疗奠定基础，推动全球健康公平性发展。

　　

在全球范围内，脓毒症是导致危重症和死亡的主要原因，而低收入和中等收入国家（LMICs）承担着最沉重的疾病负担。撒哈拉以南非洲地区尤为突出，其脓毒症的流行病学特征受到年轻患者群体、HIV、结核病和疟疾高流行率，以及高级诊断和器官支持技术可及性有限的深刻影响。然而，当前对脓毒症的分子理解大多基于高收入国家（HICs）的研究，这些研究结果在病原体、宿主特征和医疗系统条件截然不同的LMICs中的适用性存疑。已有数据表明，某些在HICs开发的脓毒症管理方案在LMICs环境中可能导致更差的结局，这凸显了针对LMICs背景定制脓毒症管理方案的迫切性。

为了弥合这一日益扩大的科学裂痕，Cummings等研究人员在《Intensive Care Medicine》上发表了开创性研究，首次系统描绘了撒哈拉以南非洲地区脓毒症的转录组架构。该研究旨在回答一个核心问题：在资源有限的医疗环境下，脓毒症是否存在独特的、可重复的分子内型？这些内型是否与临床结局相关？其背后的生物学通路又如何？

研究人员在乌干达的两个独立前瞻性成人脓毒症队列中展开了工作：一个是在托罗罗（Tororo）的农村发现队列（n=243），另一个是在恩德培（Entebbe）的城市验证队列（n=112）。他们采用了全血RNA测序（RNA-Seq）技术，对5000个高变基因进行了无监督聚类分析。通过主成分分析（PCA）等算法，成功识别并验证了两种可重复的转录组内型。Phenotype-1与较低的生理严重程度和死亡率相关；而Phenotype-2则被定义为高风险表型，其特征是中性粒细胞驱动的先天免疫激活、淋巴细胞通路抑制以及皮质类固醇应答的NF-κB和AP-1转录因子上调。

研究的关键技术方法包括：利用乌干达农村与城市双中心队列进行样本采集；应用全血RNA测序获取转录组数据；采用无监督聚类（基于高变基因和主成分分析）进行内型发现与验证；整合多组学数据（转录组与蛋白质组）进行生物学通路阐释；并开发了精简的13基因分类器用于表型区分。

研究结果

转录组内型的鉴定与验证

通过对两个独立队列的分析，研究确认了两种稳定的脓毒症转录组内型。在发现队列中，Phenotype-2患者的60天死亡率显著高于Phenotype-1（41.3% vs. 22.0%），这一差异在验证队列中得到重现。更重要的是，这种关联在HIV、结核病和疟疾感染等关键亚组患者中持续存在，表明该内型具有跨病原体和医疗环境的稳健性。

多组学整合与因果中介分析

研究最具创新性的方面之一是整合了多组学数据和因果中介分析。通过将转录组谱与蛋白质组数据对齐，作者发现MCP-3/CCL7和IL-8部分介导了高风险Phenotype-2与临床严重程度之间的关系。这为上游基因表达程序塑造下游炎症介质产生和临床轨迹的概念提供了生物学合理性。

与HIC衍生内型的比较

研究将乌干达衍生的转录组谱与HIC衍生的内型进行了比较，包括脓毒症反应特征（SRS）、炎症性/适应性内型以及Mars分类。虽然Phenotype-2与SRS1等HIC高风险表型在转录上有显著重叠，但患者层面的一致性一般。这种差异提示，脓毒症生物学存在共同的核心通路，但人口统计学、病原体暴露和护理环境等区域差异影响了这些通路的临床显现方式。

精简基因分类器的开发

为了推动未来临床转化，研究人员开发了一个精简的13基因分类器，该分类器在验证队列中以高精度（AUROC 0.99）区分了两种内型。这为在资源有限的医院部署诊断工具以指导风险分层和潜在的治疗定制迈出了关键一步。

研究结论与意义

Cummings及其同事的这项研究具有变革性意义，它增进了我们对撒哈拉以南非洲地区脓毒症宿主反应的理解。研究证实，尽管脓毒症生物学存在共同核心通路，但区域特异性因素塑造了独特的临床表型。Phenotype-2中皮质类固醇应答基因的上调，为在LMICs环境中开展针对该表型的、负担得起的免疫调节疗法（如皮质类固醇）的临床试验提供了有力的生物学依据。

然而，研究也指出，大多数死亡发生在出院后，这反映了医疗系统在急性期后护理方面的障碍，以及合并症和基础功能状态对患者结局的影响——这些因素无法仅靠分子层面的见解解决。因此，精准医学的成功离不开对卫生系统的并行投入。加强实验室能力、转诊系统和出院后监测，对于将组学研究转化为生存率的提高至关重要。

总之，这项研究通过结合分子分析、临床验证和转化前瞻，弥合了先进组学技术与全球公平、生物学信息驱动的脓毒症护理需求之间的差距。它发出了一个强有力的行动号召：需要建立必要的基础设施、合作和研究能力，将精准脓毒症护理带到最需要它的地区。