基于临床数据的肝脏疾病药理学框架：从肝硬化到肝细胞癌

《British Journal of Pharmacology》：Clinical-data-driven pharmacological framework in liver disease: From liver cirrhosis to hepatocellular carcinoma

肝硬化和肝癌关键效应因子及配体筛选的系统药理学研究，基于GSE25097临床GEO数据，通过差异表达基因（DEGs）分析、STRING数据库构建蛋白质相互作用网络，筛选出黄酮类和生物碱类候选配体。结果显示123个下调基因和146个上调基因，其中CCNB1基因在三种组织中显著上调，并与p53信号通路相关。分子对接和密度泛 функци理论分析表明，生物碱CH（冠豸苷）较黄酮哌醇更具优势，其与CCNB1形成的复合物稳定性高，提示CH可能成为治疗肝硬化和肝癌的潜在候选药物。

　　

摘要

背景与目的

本研究旨在利用临床基因表达组学数据（GSE25097），在系统药理学框架下，识别与肝硬化（LC）、肝细胞癌（HCC）及邻近非肿瘤组织（ANT；反映受肿瘤影响但非癌变的肝脏环境，而非真正的疾病组织）相关的关键效应因子及其潜在配体。

实验方法

通过R软件结合STRING数据库，识别并可视化差异表达基因（DEGs；|log?FC| > 1）。构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，上调基因用蓝色圆圈表示，下调基因用红色圆圈表示。从天然有机化合物（NOCs）库中筛选候选配体，重点关注黄酮类和生物碱类化合物。采用Kaplan–Meier Plotter（KMP）分析、分子对接测试（MDT）和密度泛函理论（DFT）分析来确保结果的可靠性。

主要结果

共识别出123个下调基因和146个上调基因，并将其映射到PPI网络中。其中，与p53信号通路相关的CCNB1基因在LC、HCC和ANT组织中均表现出最显著的上调趋势。最初筛选出的候选配体是黄酮类抑制剂flavopiridol，但后续研究发现生物碱类化合物coronaridine hydroxyindolenine（CH）具有更强的潜在作用。在MDT和DFT分析中，CH的结合亲和力均优于flavopiridol。

结论与意义

CH与CCNB1形成的复合物表现出较高的稳定性，表明CH可能是针对LC、HCC和ANT进一步研究的潜在候选分子。

图形摘要

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文（及其附加文件）中。