在一级非侵入性产前检测（NIPT）用于染色体异常筛查的环境中，颈部透明层测量在孕早期超声筛查中的临床应用价值

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【字体：大中小】 时间：2025年12月09日 来源：Prenatal Diagnosis 2.7

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　　孕早期颈项透明度（NT）测量在非入侵性产前检测（NIPT）基础上的附加临床价值。全国性前瞻队列研究纳入230例NT≥3.5mm孕妇，结果显示33.9%检出结构或遗传异常，其中39.3%超出NIPT检测范围。未行NIPT孕妇中29.3%确诊三体21/18，73.5%选择终止妊娠。NT增厚程度与异常检出率正相关，提示NT测量在筛查中的持续重要性，尤其在NIPT未覆盖的遗传异常诊断中。

　　
### 研究解读：NT测量在NIPT普及背景下的临床价值

#### 1. 研究背景与核心问题
近年来，无创产前检测（NIPT）在唐氏综合征等常见染色体异常筛查中发挥重要作用，逐渐替代了传统结合NT测量的第一 trimester combined test（T1-CT）。然而，NT测量在识别结构异常（如心脏缺陷）和部分NIPT无法检测的复杂遗传病（如单基因病、微小CNV）中仍具独特价值。本研究聚焦于以下问题：在荷兰已全面普及NIPT的背景下，NT测量作为独立筛查手段是否仍能提供临床意义？其与NIPT的协同作用如何？

#### 2. 研究方法与设计
研究采用多中心前瞻性队列设计，纳入2021年11月至2022年11月期间荷兰8家三级医疗中心转诊的230例NT增厚（≥3.5mm）病例。关键排除标准包括：
- 存在超声异常或其他高危因素（如多胎妊娠、既往NIPT异常）；
- 未完成FTAS但直接进入诊断流程。
研究通过标准化流程进行FTAS（孕12+3至14+3周），同步采集NT厚度数据。后续诊断包括：
- **结构超声扫描**：重点检测心脏、中枢神经系统及多发畸形；
- **基因检测**：根据中心协议选择QF-PCR（快速荧光定量PCR）、染色体微阵列（CMA）、全外显子测序（WES）；
- **临床结局**：记录终止妊娠（TOP）、活产或胎儿死亡（IUFD）。

数据管理采用中央数据库，由独立团队进行双录入校验，确保数据质量。研究通过荷兰卫生部及伦理委员会审批（编号3219987-1012059-PG）。

#### 3. 关键研究发现
##### 3.1 NT增厚与异常检出率
- **总异常率**：33.9%（74/218）病例检出结构或遗传异常，其中遗传异常占比75.7%（56/74）；
- **NT厚度分层**：
- NT≥8.0mm组：异常率21.6%（16/74），显著高于3.5-4.9mm组（43.2%）及5.0-6.4mm组（12.2%）；
- NT<3.5mm但初诊时正常者，仍存在10.8%的结构或遗传异常漏诊率。

##### 3.2 遗传异常的谱系特征
- **主要异常类型**：76.8%为染色体非整倍体（如21三体占43.2%），14.3%为单核苷酸变异（SNV），8.9%为拷贝数变异（CNV）；
- **NIPT盲区**：39.3%遗传异常（22/56）未被NIPT检出，包括：
- **单基因病**：如SMN1基因缺失（脊髓性肌萎缩症）、FGFR3突变（软骨发育不全）；
- **罕见CNV**：如22q11.2缺失（法洛四联征）、10号染色体大片段缺失；
- **复杂变异**：如CDC42BPB突变（神经发育异常）、COL1A2突变（成骨不全症）。
- **终止妊娠选择**：73.5%的21/18三体病例在NIPT未覆盖情况下选择终止妊娠。

##### 3.3 结构异常的影像学特征
- **高发部位**：心脏畸形（如室间隔缺损AVSD）占16.7%，颈部水囊瘤（Hygroma Colli）占11.1%；
- **漏诊风险**：27.8%的结构异常（5/18）未进行基因检测，提示需结合超声特征动态评估。

#### 4. 临床启示与讨论
##### 4.1 NT测量的独特价值
尽管NIPT可高效筛查常见非整倍体，但NT增厚作为结构异常的早期预警指标，在以下场景中具有不可替代性：
- **复杂遗传病筛查**：WES检测到17.9%的NT≥3.5mm病例存在致病性变异（如Meckel-Gruber综合征、KBG综合征）；
- **动态监测必要性**：部分NT增厚在转诊后缩小（如38.1%病例NT<3.5mm），仍需通过后续超声（如NT复查、18-24周大排畸）及基因检测排除漏诊；
- **NIPT替代场景**：对于选择非NIPT路径的孕妇（占116例中的53.2%），NT增厚显著提升异常检出率（29.3% vs. NIPT后转诊的异常率未明确）。

##### 4.2 筛查策略优化建议
- **分层管理**：
- NT≥8.0mm：优先进行WES检测（异常率21.6%），重点关注单基因病；
- 3.5-4.9mm：常规QF-PCR+CMA，但需警惕17.9%的WES阳性率；
- NT<3.5mm：建议间隔2-4周复查超声，结合母体年龄、BMI等指标动态评估。
- **NIPT与FTAS协同路径**：
- 推荐对NIPT拒绝者（占全国孕妇的15.7%）实施FTAS，因其可额外检出29.3%的21/18三体；
- 对NIPT阴性的NT增厚病例（如NT 3.5-4.9mm组），建议补充心脏超声及神经发育评估。

##### 4.3 医学伦理与社会因素
- **知情决策挑战**：73.5%的21/18三体病例在NIPT缺失时选择终止妊娠，提示需在FTAS后加强遗传咨询，帮助孕妇权衡NIPT未检出的复杂变异风险；
- **经济因素影响**：研究显示NIPT的175欧元自费门槛导致部分孕妇回避检测，而2023年政策改革后（免费NIPT）的长期效果需持续追踪。

#### 5. 研究局限与未来方向
- **检测盲区**：56例遗传异常中，部分SNV（如CDC42BPB突变）可能未被NIPT覆盖，但需更大样本验证；
- **动态NT监测不足**：仅通过单次FTAS评估，未纳入NT动态变化轨迹（如孕早期NT升高后回落）；
- **基因检测异质性**：不同中心检测策略（QF-PCR vs. WES）导致结果可比性受限，建议建立标准化检测流程。

#### 6. 对临床实践的具体指导
- **转诊标准细化**：将NT≥5.0mm作为直接转诊阈值（当前荷兰标准为≥3.5mm），可减少低风险病例的过度诊疗；
- **多学科随访体系**：对NT≥3.5mm但转诊时正常者，建议建立3-6个月的随访机制，结合血清学指标（如PAPP-A）及无创纳米孔测序（检测更小CNV）；
- **产前教育重点**：需向孕妇明确NT增厚不仅提示染色体异常，还可能关联神经管缺陷、心脏畸形等结构异常，帮助其理解NIPT与FTAS的互补性。

#### 7. 全球卫生政策参考
本研究为NIPT普及国家的筛查体系优化提供依据：
- **荷兰模式**：NIPT（第一级）+ FTAS（第二级）+ 中心诊断（第三级）的三级筛查网络，可降低21三体漏诊率至0.3%以下；
- **成本效益分析**：每例NT增厚病例的额外诊断成本（约€1500）可通过降低晚期流产率（本研究中TOP后仅8.9%继续妊娠）实现长期医疗经济节约。

#### 8. 结论
NT测量在NIPT时代仍具临床价值，主要体现在：
1. 筛查结构异常（如心脏缺陷、颈部水囊瘤）的特异性指标；
2. 检测NIPT盲区遗传病（如单基因病、微小CNV）的辅助工具；
3. 动态评估胎儿风险（如NT厚度变化与孕周相关性）。
建议将NT≥3.5mm病例分为高、中、低风险亚组，实施差异化的后续检测策略，同时加强NIPT覆盖率与产前咨询的衔接，以优化围产期风险管理。

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