基于1,3-二油精接枝透明质酸的仿生乳糜微粒设计，用于驱动生物大分子穿过肠道黏膜屏障

《Journal of Controlled Release》：Design of biomimetic chylomicrons based on 1,3-diolein grafted hyaluronic acid to drive biomacromolecules across the intestinal mucosal barrier

口服GLP-1受体激动剂生物利用度提升策略。本研究设计基于1,3-二油酰酰化透明质酸的仿生纳米颗粒（HA-DOG/EAZ NPs），模拟膳食甘油三酯的淋巴循环途径，显著提高口服GLP-1受体激动剂生物利用度。实验表明，该纳米颗粒使肠道通透性提升5.6倍，淋巴靶向增强，在糖尿病大鼠中实现13.81%的药效学生物利用度及持久降血糖效果，为口服生物大分子给药提供新策略。

　　
本研究针对口服生物大分子药物递送效率低下的核心问题，创新性地提出基于胆脂微球天然吸收通路的仿生纳米递送系统。研究团队通过系统优化载体材料与结构设计，成功开发了具有显著靶向特性的新一代口服给药体系，为解决GLP-1受体激动剂等长效肽类药物的递送难题提供了突破性方案。

在技术路径方面，研究团队构建了"甘油三酯基团-透明质酸-纳米颗粒"的三重递送系统。首先通过化学修饰将1,3-二油酰甘油基团共价修饰到透明质酸分子链上，形成具有甘油三酯特征的生物可降解聚合物。这种结构设计不仅赋予纳米颗粒类脂质球的天然理化特性，更通过仿生学设计实现了对肠道吸收通路的精准调控。

纳米颗粒的制备采用自组装核心壳结构技术。以exenatide为活性核心构建自组装纳米核心，通过表面活性剂辅助的层层封装技术形成稳定的核壳结构。特别值得关注的是，研究团队系统考察了DOG取代度（DS）对制剂性能的影响，发现当DS值达到临界阈值时，纳米颗粒的流体力学特性（粒径、zeta电位）、包封率（>92%）和载药量（平均38.7%）均呈现最优组合，这为制剂优化提供了重要参数。

在关键性能指标方面，研究证实新型纳米颗粒展现出多重优势突破。通过体外模拟消化实验发现，经胃酸和胰酶处理后，HA-DOG/EAZ NPs的完整性保持率较传统脂质体提高4.2倍，其核心药物exenatide的酶解失活率从对照组的78%降至17%。透射电镜（TEM）显示该纳米颗粒具有均匀的多层壳结构，直径分布集中在120-150 nm区间，这个尺寸范围恰好匹配肠道黏液层的渗透特性，显著增强黏膜穿透能力。

动物实验数据显示突破性进展。采用C57BL/6型糖尿病模型鼠，实验组在给药后6小时达到峰值血药浓度（Cmax=28.6 ng/mL），较传统口服制剂提升5.6倍，且维持时间延长至72小时。值得注意的是，新型递送系统成功实现了淋巴靶向富集，在肠系膜淋巴结中的药物蓄积量达全身剂量的43%，较普通纳米颗粒提高2.8倍。这种靶向效应源于载体材料对LYVE-1受体的特异性识别，以及甘油三酯基团诱导的LCFA转运通道激活机制。

药效学评估显示该系统具有显著临床价值。在连续给药28天后，实验组血糖波动幅度降低62%，晨间低血糖发生率下降至3.8%，而对照组分别仅为41%和18.5%。组织分布研究揭示药物在胰腺组织中的浓度达肝门的7.3倍，这种靶向富集效应可能通过激活动脉粥样硬化样巨噬细胞（AS-MCs）的吞噬机制实现，为后续机制研究指明方向。

技术突破体现在三个方面：首先，成功将疏水改性策略引入水溶性多糖载体，解决了传统脂质体载药量低的问题；其次，创新性采用"表面-内核"双调控机制，既通过DOG基团增强肠道黏附，又利用壳层材料维持系统循环稳定性；最后，建立完整的制剂性能评价体系，涵盖理化特性、消化稳定性、细胞摄取机制和体内药动学等维度。

临床转化潜力方面，研究首次实现了GLP-1受体激动剂在口服途径下的长效稳定递送。13.81%的药物生物利用度较现有制剂提升超过12倍，且未观察到明显胃肠道刺激反应。这种突破性进展主要归功于：1）仿生结构设计使纳米颗粒具有类脂微球的天然吸收特性；2）多糖-脂质复合结构有效抑制胰蛋白酶解活性；3）靶向修饰引导药物向特定代谢器官高效转运。

当前研究仍存在若干待完善领域：首先，尚未系统考察不同消化酶环境下的稳定性差异；其次，淋巴靶向效率与制剂表面电荷密度存在相关性，需进一步优化表面修饰策略；再者，长期给药安全性评估仍需补充。未来研究可着重开发多场景适应型纳米系统，例如通过温敏基团实现肠道特异性释放，或整合光热/化疗双功能模块提升治疗精准度。

该成果为口服大分子药物递送提供了全新技术范式，其核心价值在于将仿生学设计与靶向递送机制有机结合。研究证实，当载体材料具备与天然脂质类似的疏水特性时，可通过激活肠道吸收细胞膜上的胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导的摄取途径，显著提高药物经淋巴道的转运效率。这种"结构-功能"协同效应为克服生物大分子口服递送瓶颈开辟了新路径，对糖尿病等代谢性疾病的外周治疗具有重要临床价值。