综述：酒精相关性肝病与代谢功能障碍相关性脂肪性肝病：分子发病机制及治疗干预措施

ALD和MASLD的共性和差异机制及治疗策略研究，系统解析两者共享的脂代谢紊乱、细胞死亡、衰老、肠道菌群失调及免疫失调五大核心通路，总结靶向PPARα、抑制细胞死亡、调节菌群及免疫治疗等策略，并展望临床转化前景。

　　
酒精相关肝病（ALD）和代谢失调相关脂肪性肝病（MASLD）是全球范围内的重要健康挑战，两者在病理机制上存在显著重叠，但也因病因不同而呈现独特进展。本文系统梳理了这两类疾病的共同分子通路及差异，并总结当前治疗策略的进展与挑战。

### 一、核心病理机制的共性与差异
#### 1. 脂代谢紊乱
两种疾病均以脂质代谢失衡为核心特征，表现为脂肪酸摄取增强、合成增加、氧化能力下降及排泄障碍。具体机制包括：
- **脂肪酸摄取**：ALD中乙醇通过激活PPARγ增强CD36、FATP等转运蛋白表达，促进肠道游离脂肪酸吸收；MASLD中胰岛素抵抗导致脂肪细胞分化异常，增加肝脏脂质堆积。
- **脂质合成**：ALD中乙醇代谢产物激活SREBP-1c通路，上调ACC、FAS等合成酶；MASLD中高脂饮食通过ChREBP增强脂质合成。
- **氧化与排泄障碍**：ALD中乙醇抑制PPARα，降低CPT1A等氧化酶活性；MASLD中HIF-2α介导的Fe2?蓄积加剧脂质过氧化，同时ApoB100和MTTP功能异常抑制脂质外排。

#### 2. 细胞死亡机制
- **ALD**：乙醇诱导多途径细胞死亡，包括：
- **凋亡**：通过ROS激活线粒体凋亡通路（Caspase-3/9）。
- **焦亡**：激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β等促炎因子。
- **铁依赖性焦亡**：FGF23/ACSS2通路异常导致Fe2?蓄积，引发脂质过氧化和肝细胞死亡。
- **MASLD**：以凋亡为主，CD4? T细胞和肝星状细胞活化促进肝细胞凋亡；焦亡参与炎症级联反应。

#### 3. 细胞衰老（ Senescence）
- **ALD**：乙醇通过抑制SIRT1和miR-223通路激活，诱导肝细胞衰老并释放SASP，加剧炎症和纤维化。
- **MASLD**：脂毒性导致线粒体功能障碍和端粒缩短，激活p53/p21通路，促进肝细胞衰老和炎症因子分泌。

#### 4. 肠道菌群失调
- **ALD**：菌群多样性下降， Firmicutes减少，Proteobacteria（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）和Fusobacterium增加，Candida等真菌过度增殖。
- **MASLD**：Bacteroidetes减少，Clostridium、Enterobacteriaceae增加，同时SCFAs（如丁酸）和胆汁酸（如石胆酸）代谢异常，形成肠肝轴恶性循环。

#### 5. 免疫失调
- **ALD**：肠道通透性增加导致LPS入血，激活Kupffer细胞释放TNF-α、IL-6；中性粒细胞浸润释放NETs和蛋白酶，加剧肝损伤。
- **MASLD**：Th17细胞比例升高，促炎细胞因子（IL-6、IL-17）和IgA水平上升，抑制抗炎因子（IL-22、adiponectin）活性。

### 二、治疗策略的整合与进展
#### 1. 靶向脂代谢的药物
- **PPARα/γ激动剂**：如Saroglitazar和Tirzepatide可抑制脂质合成、激活氧化通路，临床显示降低转氨酶和肝纤维化指标。
- **ACC抑制剂**：PF-05221304通过抑制脂肪酸合成关键酶ACC，减少肝脏脂质沉积，已进入II期临床试验。
- **FXR激动剂**：INT-787通过激活胆汁酸受体FXR，促进脂质排泄和炎症调控，目前处于II期剂量优化阶段。

#### 2. 细胞死亡与衰老的干预
- **焦亡抑制剂**：MCC950和Antcin A通过阻断NLRP3炎症小体或MLKL通道，抑制ALD和MASLD中的过度炎症反应。
- **铁螯合剂**：如 deferoxamine，可缓解ALD中的铁过载和脂质过氧化。
- **SASP抑制剂**：如DMY（二氢夹竹桃叶苷）通过激活SIRT1和AMPK通路，抑制IL-1β释放，延缓细胞衰老。

#### 3. 肠道菌群调控
- **益生菌与益生元**：LGG（乳酸乳球菌GG）和Akkermansia muciniphila可恢复肠道屏障，减少LPS吸收，降低炎症因子水平。临床试验显示，LGG能改善酒精相关肝炎患者的肝功能（NCT05178069）。
- **FMT（粪菌移植）**：通过移植健康供体菌群，恢复ALD和MASLD患者的肠肝轴平衡，动物模型显示可显著降低肝纤维化评分（NCT04758806）。
- **代谢产物干预**：补充丁酸（SCFAs）和胆汁酸（如LCA）可激活FXR和AMPK，改善脂代谢（NCT06546384）。

#### 4. 免疫调节疗法
- **抗炎单抗**：如IL-1β抑制剂Anakinra，在ALD动物模型中减轻炎症和肝纤维化。
- **免疫检查点抑制剂**：PD-1/PD-L1抑制剂在HCC进展中显示潜力，但需进一步验证其对肝纤维化的直接作用。
- **细胞疗法**：CAR-T细胞靶向清除纤维化相关免疫细胞（如巨噬细胞），但存在肝毒性风险。

### 三、临床转化与未来方向
当前研究显示，联合靶向脂代谢（如PPARα激动剂）和免疫调节（如IL-22单抗）可协同改善ALD和MASLD预后。例如，Tirzepatide联合FMT在酒精相关肝纤维化模型中显示协同疗效，肝脂肪减少达72%，炎症标志物降低40%（NCT04881760）。

未来研究需重点关注：
1. **精准分型**：基于生物标志物（如FATP表达水平、SCFAs谱系）区分ALD与MASLD亚型，制定个体化治疗方案。
2. **微生物组工程**：开发工程化益生菌（如产IL-22的Lactobacillus）和靶向噬菌体，精准调控致病菌群。
3. **衰老细胞清除**：优化Senolytics（如ABT-263）和Senomorphics（如DMY）的给药方案，平衡清除衰老细胞与维持组织再生能力。
4. **多组学整合**：结合代谢组、转录组和免疫组学，解析肠肝轴在疾病进展中的动态调控网络。

### 四、结论
ALD与MASLD虽病因不同，但共享脂代谢紊乱、细胞死亡异常、肠道菌群失调等核心机制。靶向PPAR、抑制NLRP3炎症小体、调控菌群平衡及清除衰老细胞等策略展现出转化潜力。未来需通过多中心临床试验验证单药或联合疗法的长期安全性及疗效，尤其在肝纤维化逆转和肝癌预防方面。