《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Metabolic characteristics and antidepressant mechanism of cerebroprotein hydrolysate oral liquid via regulating tyrosine hydroxylase and neurotransmitter balance
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抗抑郁潜力：猪脑酶解产物脑蛋白水解液口服液（CHOL）通过调节去甲肾上腺素代谢及酪氨酸羟化酶表达，显著改善慢性社会剥夺应激和束缚应激模型小鼠的抑郁样行为，抑制皮质酮诱导的PC12细胞损伤，代谢组学证实其可修复神经递质相关代谢紊乱，药代动力学显示其多肽成分快速分布至大脑，经丝氨酸/半胱氨酸/金属蛋白酶代谢。
周志豪|王中波|张婷婷|刘叶|陈琪|张同同|刘伟|沈云|胡康瑞|丁珂|于腾杰|王广基|梁艳
中国药科大学天然药物重点实验室、药物代谢与药代动力学江苏省重点实验室，江苏省通贾巷24号，南京210009，中华人民共和国
摘要
抑郁症是一个重大的全球公共卫生挑战，目前的治疗方法往往受到疗效不佳和不良反应的限制。本研究探讨了脑蛋白水解物口服液（CHOL）的抗抑郁潜力，这是一种通过酶解从猪脑中提取的神经保护肽类溶液。在长期社交挫败压力（CSDS）和长期束缚压力（CRS）模型小鼠中，CHOL显著减轻了抑郁样行为。此外，CHOL还有效减少了CORT诱导的PC12细胞损伤。代谢组学分析显示，抑郁模型导致神经递质相关代谢物（尤其是去甲肾上腺素）发生显著紊乱，而CHOL能够恢复这些代谢物在关键脑区和血清中的水平。机制研究表明，CHOL通过上调酪氨酸羟化酶（TH）的表达来提高去甲肾上腺素水平。药代动力学研究证明，CHOL中的八种肽能够迅速分布到大脑中，丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶被确定为介导CHOL代谢的关键酶。这些发现强调了CHOL的预防和治疗潜力，并为其作为新型抗抑郁策略的开发提供了机制上的见解。
章节摘录
1. 引言
抑郁症影响全球约1.84亿人，是导致生活质量下降和自杀风险增加的主要原因之一。1 抑郁症是导致自杀的主要精神疾病风险因素之一。全球范围内，重度抑郁症患者占所有精神疾病患者的约80%。2 抑郁症的临床特征包括持续性的快感缺失、情绪调节障碍和自杀念头。
化学试剂和材料
脑蛋白水解物口服液（CHOL）由河北志同生物制药有限公司提供。脑源性神经营养因子（BDNF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）检测试剂盒来自江苏ExCell生物技术公司。皮质酮（CORT）检测试剂盒购自江苏美棉实业有限公司。DEPC水、BCA蛋白检测试剂盒、CCK-8检测试剂盒和Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒也用于实验。3.1. 使用体内和体外模型评估CHOL的抗抑郁效果
前额叶皮层是负责高级认知功能和情绪调节的关键脑区，与抑郁症的发病和进展密切相关。18 如图1A所示，我们建立了CSDS诱导的抑郁症小鼠模型。模型建立后，进行了行为测试以评估CHOL的抗抑郁效果。实验结果表明，与CSDS组相比，通过灌胃给予CHOL显著4. 讨论
越来越多的证据表明，抑郁症的发病率逐年上升，患者的自杀风险大约是普通人群的20倍。21 此外，抑郁症的发病年龄越来越低，给医疗和公共卫生系统带来了巨大负担。22 目前，抑郁症的一线治疗方法主要包括SSRIs和SNRIs。23 然而，这些疗法存在显著的局限性，如严重的副作用
财务支持
本研究得到了国家自然科学基金（82274194）和中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS 2021-I2M-5-011）的支持。数据可用性
作者声明，支持本研究结果的所有数据均可在论文及其补充数据中找到。作者贡献声明
周志豪：撰写——初稿、方法学、实验设计、数据分析、概念构建。王中波：方法学、实验设计。张婷婷：方法学、实验设计。刘叶：数据可视化。陈琪：软件应用。张同同：资源获取。刘伟：资源协调。沈云：数据验证。胡康瑞：数据验证。丁珂：数据验证。于腾杰：研究监督。王广基：撰写——审稿与编辑。梁艳：撰写——审稿与编辑。作者贡献
概念构建、方法学设计、实验设计、初稿撰写：周志豪、王中波和张婷婷。
实验设计、方法学应用、初稿撰写：刘叶、陈琪、张同同、刘伟、沈云、胡康瑞和丁珂。
概念构建、资金申请、审稿与编辑：于腾杰、王广基、梁艳。
