HTI疫苗诱导T细胞应答阈值预测HIV-1感染者抗病毒治疗中断后病毒学结局

《Communications Medicine》：Predictors of virological outcomes after analytical interruption of antiretroviral therapy and HTI vaccination in early treated people with HIV-1._

【编辑推荐】为减少HIV治愈研究中治疗中断(ATI)风险，本研究通过汇总分析AELIX-002/003两项随机对照试验数据，首次确定HTI特异性T细胞应答阈值（835 SFCs/106PBMCs）可预测早期治疗HIV感染者ART中断后病毒反弹时间，为优化HIV治愈临床试验设计提供生物标志物依据。

　　

在艾滋病治疗领域，抗逆转录病毒治疗（ART）虽然能有效抑制HIV-1病毒复制，但需要终身服药给患者带来沉重负担。实现不用每天服药的“ART免费缓解”已成为当前研究的重点目标。然而，评估各种治愈策略效果的金标准——分析性治疗中断（ATI），即让患者暂停ART并观察病毒反弹情况，存在诸多挑战：不仅可能增加患者及其性伴侣的传播风险，而且缺乏能预测病毒反弹结果的生物标志物，导致许多患者可能承受不必要的风险。

近期发表在《Communications Medicine》的研究为解决这一难题提供了新思路。由Lucia Bailón和Yovaninna Alarcón-Soto共同领导的研究团队对两项独立的随机对照试验——AELIX-002和AELIX-003进行了汇总分析，这两项试验都测试了基于HTI免疫原的治疗性HIV疫苗（单独或联合TLR7激动剂vesatolimod）在早期治疗的HIV-1感染者中的效果。研究首次确定了一个关键的免疫应答阈值，能够预测患者在中断ART后能否维持较长时间的无治疗期。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：从两项多中心随机对照试验（AELIX-002，NCT03204617；AELIX-003，NCT04364035）中获取88名参与者的个体数据；通过酶联免疫斑点试验（ELISpot）检测HTI特异性和HIV-1特异性T细胞反应；使用数字滴式PCR定量CD4⁺T细胞中的总HIV-1 DNA和完整前病毒DNA；应用逻辑回归和受试者工作特征（ROC）曲线分析评估预测性能。

研究结果

研究人群特征

分析共纳入88名病毒抑制的参与者（疫苗组：55名男性，1名女性；安慰剂组：32名男性）。两组人群在人口学和临床特征上具有可比性。HTI疫苗接种诱导了高水平的HTI特异性T细胞频率，但未影响HIV前病毒DNA水平。

ATI结果

在24周的ATI期间，所有参与者都经历了HIV-1病毒反弹（pVL>50拷贝/毫升）。总体而言，28%（25/88）的参与者在24周内无需重启ART。病毒反弹动力学在两个研究中相当。

相关性分析

研究发现，较低的ART前病毒载量和较长的ART时间与延迟的病毒反弹、更长的无ART时间以及ATI结束时较低的HIV-1 pVL相关。同样，研究入组时和ATI开始时较低的总HIV-1 DNA和完整前病毒DNA水平与较慢的病毒再活化（pVL>10,000拷贝/毫升的时间）、延长的无ART时间和较低的ATI结束时pVL相关。

特别值得注意的是，ATI开始时较高幅度和广度的HTI特异性T细胞应答与疫苗接受者所有ATI结局显著相关，包括延迟的病毒反弹、较慢的再活化和延长的无ART时间。经多重检验校正后，ATI开始时的HTI幅度是与较好ATI结局最一致相关的变量。

预测模型构建

针对预设的次要终点——无ART时间是否超过12周，研究人员进行了逻辑回归分析。多变量分析显示，ATI开始时较高的HTI特异性T细胞幅度和较低的总前病毒HIV-1 DNA水平是独立预测无ART时间>12周的因子。

ROC曲线分析进一步证实，HTI幅度≥835 SFCs/10⁶PBMCs这一阈值能较好地区分无ART时间>12周的参与者（AUC=0.68）。该阈值对应观察到的HTI幅度的中位数，在整个队列中显示出58%的敏感性、85%的特异性、75%的阳性预测值和73%的阴性预测值。在仅考虑疫苗接种者时，该阈值的敏感性提高至83%，特异性至76%，阳性和阴性预测值分别为73%和85%。

阈值验证

与阈值以下的疫苗接种者和安慰剂接受者相比，ATI开始时HTI特异性幅度≥835 SFCs/10⁶PBMCs的疫苗接种者病毒反弹显著延迟和减缓，无ART时间显著更长。高中位数（IQR）无ART时间为23.9（6.7-24.1）周，而低HTI幅度疫苗接种者为6.3（2.3-9.6）周，安慰剂接受者为9.7（6.1-22.1）周。

研究结论与意义

这项研究首次通过汇总分析确定了HTI特异性T细胞幅度在ATI开始时是AELIX-002/003研究中观察到的ATI结局的最强预测因子。835 SFCs/10⁶PBMCs的阈值能以可接受的准确度预测延长的ART免费时间（>12周）。这一发现对优化未来基于HTI的组合策略研究设计具有直接意义。

在实践层面，该阈值可作为ATI前的“无效性”标准，在保持研究盲态的同时，避免那些免疫应答未达到阈值的参与者承受不必要的ATI相关风险。同时，对于需要在ATI前解盲的研究设计，这一免疫相关因子可帮助更准确地预测哪些疫苗接种者不太可能控制病毒反弹。此外，虽然安慰剂组对于安全性和免疫原性评估仍有价值，但避免在安慰剂接受者和可能无法控制病毒血症的疫苗接种者中进行不必要的ATI，将提高试验的可接受性，并解决当前HIV缓解研究中的多个伦理、逻辑和经济挑战。

研究也存在一定局限性，如研究人群仅限于早期治疗的HIV感染者，缺乏对女性和晚期治疗者的代表性；研究发现特定于HTI疫苗，可能不适用于其他治疗性T细胞疫苗。未来需要在更广泛的人群和其他疫苗候选物中验证这一阈值。

总之，这项研究为HIV治愈研究领域提供了首个可量化的免疫应答阈值，有望指导未来临床试验的参与者选择，优化ATI设计，最终加速安全有效的HIV治愈策略的开发。