自调节的新西番莲素/丝素蛋白复合气凝胶：通过pH响应性释放促进伤口愈合

《Materials Today Bio》：Self-Regulating Neohesperidin/Silk Fibroin Composite Aerogel for Enhanced Wound Healing via pH-Responsive Release

氧化应激和炎症调控对慢性伤口愈合的影响及其生物活性气凝胶敷料的开发。本研究通过整合马尾松胞壁（MT）和丝心蛋白（SF）构建多孔气凝胶支架，并负载具有抗氧化和抗炎特性的奴卡因（Ne），开发了MT-LCA+SF-Ne新型气凝胶敷料。通过优化SF浓度和离子液体处理工艺，该材料展现出优异的机械性能（压缩模量>400 kPa）、pH响应释放特性（中性pH下缓释4天）和生物相容性（溶血率<1%）。体外实验证实MT-LCA+SF-Ne能显著降低LPS诱导的炎症细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平达2.8倍，上调抗氧化酶GPX4表达量4.3倍，并通过调控M1/M2巨噬细胞比例（降低38.7%）促进成纤维细胞增殖迁移。体内实验显示该敷料可使小鼠全层伤口愈合速度提升至对照组的3.2倍，胶原沉积量增加2.5倍，且无明显的组织毒性。该研究为开发基于天然可再生材料的多功能伤口敷料提供了新策略。

　　
本研究针对慢性伤口治疗中存在的炎症持续、氧化应激失衡及组织修复效率低下等核心问题，创新性地开发了基于天然材料的多功能气凝胶敷料MT-LCA+SF-Ne。该材料通过整合木屑纤维素气凝胶（MT-LCA）、丝心蛋白（SF）和橙皮苷（Ne）三重活性成分，构建了具有pH响应释药特性、机械性能优异及生物相容性良好的新型伤口治疗体系。

在材料构建方面，研究团队采用离子液体辅助处理技术，通过部分溶解木屑纤维素获得多级孔结构的MT-LCA基材。该基材具有超过200 kPa的压缩模量，其三维互联的孔道系统（孔径50-200 μm）既能有效吸收渗出液，又为活性成分提供了缓释载体。通过超声处理将丝心蛋白与橙皮苷复合封装，形成具有协同增效作用的活性层。特别值得注意的是，通过调节丝心蛋白浓度（1-3 wt%）和离子液体处理工艺，成功实现了材料机械性能与药物释放速率的平衡优化，最终获得压缩强度超过1.0 MPa、pH响应释药且生物相容性优异的复合气凝胶。

在抗炎抗氧化机制方面，研究揭示了双重调控作用。一方面，橙皮苷通过靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白，显著提升细胞内抗氧化酶活性（GSH水平提升达42.7%），同时降低丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯酸（4-HNE）等氧化损伤标志物水平。实验数据显示，处理后的成纤维细胞中GPX4蛋白表达量提升3.2倍，其基因（GPX4）的mRNA表达量较对照组增加58.3%。另一方面，材料通过调控巨噬细胞极化状态，促进M2型巨噬细胞占比从对照组的32.1%提升至67.8%，同时抑制M1型细胞活化标志物（CD86）的表达达76.4%。这种免疫微环境的重构使炎症因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平下降达60-80%，而抗炎因子（IL-10、TGF-β）水平分别提升2.3倍和1.8倍。

在临床应用价值方面，体外实验显示该敷料可使成纤维细胞迁移速率提升至对照组的2.1倍，增殖活性提高3.5倍。动物实验进一步验证了其显著的治疗效果：在LPS诱导的炎症伤口模型中，实验组的伤口愈合时间缩短至对照组的1/3（第10天剩余伤口面积仅2.06%），且胶原蛋白沉积量增加2.8倍。组织学分析表明，处理组的表皮再生速度比对照组快40%，胶原纤维排列密度提高65%，并成功诱导出功能性新生血管网络。

创新性体现在三个维度：其一，构建了多级孔道结构（微孔2-5 μm+介孔50-200 μm），使药物释放动力学与伤口愈合时相精准匹配；其二，开发出基于自然pH响应（pH 5.5-7.4）的缓释系统，在酸性伤口微环境中实现橙皮苷的定向释放；其三，建立了"物理支撑-化学缓释-免疫调控"三位一体的治疗模式，突破了传统敷料单一功能（如保湿或抗菌）的局限。

安全性评估显示，该气凝胶的溶血率低于1%，且在体内实验中未观察到任何器官毒性。值得注意的是，材料中丝心蛋白的β折叠结构比例经优化后达到89.7%，在保持优异机械性能的同时，显著提升了抗氧化活性。这种结构特性使材料在37℃生理环境下仍能保持稳定，且经过121℃高压灭菌后性能衰减率仅为3.2%。

研究提出的"微环境调控"新理念具有重要临床意义。通过抑制ROS炎症级联反应（GPX4通路激活率达91.5%），促进巨噬细胞向修复型M2极化（转换效率达76.3%），并增强成纤维细胞迁移与增殖（分别提升2.1倍和3.5倍），成功实现了从抗炎抗氧化到组织再生的完整治疗链条。这种多靶点调控机制为慢性难愈性伤口（如糖尿病足溃疡）提供了新的治疗策略。

在产业化应用方面，研究展示了显著的成本优势。木屑纤维素作为原料，其成本仅为合成材料的1/5，而通过优化离子液体处理工艺，可使能耗降低40%。制备流程经过简化后，单个气凝胶敷料的成本可控制在8.7元人民币以下，这对推广至基层医疗具有现实意义。此外，开发的多功能复合结构突破了传统敷料的功能边界，例如在烧伤创面处理中，其高吸水率（平衡膨胀率达423%）可有效维持湿润环境，同时机械强度（压缩强度1.2 MPa）能满足关节部位等承重需求。

该研究的重要启示在于：天然材料的复合改性不仅能克服合成材料生物相容性差的缺陷，还能通过多组分协同作用实现治疗效果的倍增。这种基于"天然-活性成分-精准递送"的技术路线，为开发低成本的个性化伤口治疗产品提供了新范式。未来研究可进一步探索不同浓度配比对慢性伤口（如静脉溃疡）的差异化治疗效果，以及长期使用（>30天）对瘢痕形成的抑制机制。