大麦黄酮工程化的高积累自疗纳米平台通过泛素-蛋白酶体系统驱动雄激素受体的降解，从而克服去势抵抗性前列腺癌中对恩扎卢胺的耐药性

《Materials Today Bio》：Daidzein-Engineered High-Accumulation Self-Therapeutic Nanoplatform Drives Androgen Receptor Degradation via Ubiquitination-Proteasome System to Overcome Enzalutamide Resistance in Castration-Resistant Prostate Cancer

开发了一种基于大豆异黄酮的纳米载体（D44DA NPs），通过泛素-蛋白酶体途径降解AR并协同酶素抑制AR核转位，显著增强CRPC治疗效果，且肿瘤富集度高，副作用小。

　　
前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其晚期治疗面临诸多挑战。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者即使接受雄激素受体（AR）抑制剂治疗，仍会因AR信号异常激活或耐药机制产生不良预后。当前临床使用的恩扎鲁胺（Enz）等AR拮抗剂虽能抑制核转位，但无法有效降解过表达的AR蛋白，导致药物抵抗和肿瘤复发。因此，开发能够双重调控AR信号的新型疗法成为研究热点。

本研究团队从植物雌激素大豆苷元（daidzein）入手，发现其具有显著降低AR蛋白水平的特性。通过分子对接模拟和Western blot验证，daidzein能够高亲和力结合AR并诱导其泛素化降解，这一发现为克服CRPC耐药提供了新思路。研究进一步创新性地构建了基于daidzein的自治疗纳米平台（D44DA），其核心设计包含两大突破性策略：一是利用二硫键实现daidzein的红ox响应性释放，二是通过纳米载体系统实现AR降解剂与AR拮抗剂的协同递送。

纳米载体的合成采用了一种独特的两步策略。首先通过聚酰亚胺修饰增强载体稳定性，同时引入红ox响应性二硫键结构。这种设计使得纳米颗粒在肿瘤微环境的高GSH浓度下能精确释放活性成分。实验显示，优化后的D44DA@Enz纳米颗粒在体外对CRPC细胞系（22RV-1）的半抑制浓度（IC50）仅为12.5 μg/mL，且与Enz单药相比，协同作用指数（CI50）达0.85，证实了显著协同效应。机制研究揭示，daidzein通过激活泛素-蛋白酶体通路降解AR蛋白，而Enz则通过阻断AR核转位形成双重抑制网络。这种协同机制不仅增强了肿瘤细胞凋亡率（达70.73%），还通过G2/M期阻滞（细胞周期阻滞率超50%）显著抑制癌细胞的增殖能力。

在体内治疗实验中，采用荷瘤小鼠模型观察到关键性差异。D44DA@Enz组在给药后72小时即可实现肿瘤体积缩小58%，而单用Enz组仅缩小29%。值得注意的是，该纳米系统在肾脏的蓄积量较肝脏低42%，提示其具有优异的肿瘤靶向性。生物安全性评估显示，给药组动物血清ALT、AST等肝肾功能指标均未出现显著异常（波动范围<8%），且红细胞溶血率低于0.5%，证实了系统的安全性。

研究还创新性地解决了植物雌激素应用中的关键难题：1）通过纳米封装将daidzein的水溶性提升17倍，使其在生理条件下的溶解度从0.02 mg/mL增至0.35 mg/mL；2）构建了红ox响应型控释系统，在10 mM DTT环境（模拟肿瘤环境）下，纳米颗粒的释药效率在48小时内达62%，而生理缓冲液（pH 7.4）下释药率仅12%。这种智能响应机制使得药物在肿瘤微环境中的浓度达到游离药物的40倍，显著提升了疗效。

该研究对临床转化具有重要指导意义。首先，揭示了植物雌激素调控AR蛋白的新机制——通过泛素化降解而非单纯竞争性结合，这为开发新型AR降解剂提供了理论依据。其次，证实了纳米载体在实现"靶向递送+协同治疗"方面的潜力，特别是40倍的肿瘤富集系数远超常规EPR效应（通常为2-10倍）。再者，系统解决了传统AR降解剂的两大缺陷：分子量控制在6200 Da以下，生物相容性显著提升，为后续临床转化奠定了基础。

未来研究可聚焦于以下方向：1）优化载体表面修饰，提升血管通透性和组织滞留能力；2）建立体内协同效应评估体系，明确纳米颗粒与Enz的时空协同关系；3）探索AR变体（如AR-V7）的靶向降解策略。这些改进将有助于实现CRPC治疗的根本性突破，为开发新一代纳米抗癌药物提供重要参考。

该研究从基础理论到技术转化构建了完整创新链，首次实现了植物雌激素与AR抑制剂的纳米级协同递送。其突破性在于将天然产物活性成分的递送效率提升至临床可应用水平，同时通过双重机制克服耐药性，为CRPC治疗提供了全新的解决方案。研究数据表明，联合疗法可使肿瘤复发时间延长至182天（对照组为124天），生存率提升达35%，为后续临床试验设计提供了关键参数。