通过模拟生理信号来激活免疫系统：一个关于在免疫抑制状态下恢复免疫监视功能的可验证假说

《Medical Hypotheses》：Immune activation through mimicry of physiological signals: A testable hypothesis on the restoration of surveillance in states of suppression

免疫抑制条件下通过局部低剂量刺激（寄生虫分子、代谢压力、感官刺激）激活先天免疫反应，避免全身副作用，为肿瘤、脓毒症和慢性病毒感染提供新策略。

　　

Murad Novruzov|Marziyya Mammadova|Waseem Ullah Khan|Ulkar Shiraliyeva

阿塞拜疆巴库独立生物医学研究员

摘要

严重的免疫抑制表现为无反应性、继发性免疫功能障碍或免疫衰竭，这会导致恶性肿瘤、败血症和慢性病毒感染的临床前模型中免疫监视系统的崩溃。现有的全身性免疫刺激方法往往无法在不引起脱靶炎症或毒性的情况下恢复局部免疫功能。我们假设，通过控制剂量和进行部位特异性干预来模拟生理刺激，可以实现局部免疫的重新激活。

该概念认为，可以通过整合来自寄生生物的分子触发因子、低毒性的乙醇等轻度代谢应激源以及外周感觉刺激，在目标部位选择性地增强免疫信号传导。这些刺激预计能够激活先天性和适应性免疫成分。

这一假设目前仍处于理论阶段，需要通过结构化的体外和体内研究来验证。主要风险包括过敏反应、细胞毒性和意外的全身性免疫激活。本文提出的策略为在免疫监视系统失效的情况下恢复免疫功能提供了一种可测试的方法，并可能为未来开发空间靶向免疫调节剂奠定基础。

引言

严重的免疫抑制对恢复有效的免疫监视构成了严峻挑战，尤其是在肿瘤微环境、败血症和慢性病毒感染中。现有的免疫治疗策略（包括基于细胞因子的干预措施）在临床前研究中显示出部分疗效。例如，IL-12的给药可以诱导IFN-γ和TNF-α的产生，从而促进Th1极化和CD8⁺ T细胞的激活[1]。局部注射IL-12已被证明可以增强CD8⁺ T细胞的浸润并促进肿瘤微环境的重塑[2]。在无菌炎症条件下，损伤相关分子模式（DAMPs）激活NLRP3炎性小体，从而启动先天免疫反应[3]。然而，最佳的免疫激活需要先天性和适应性免疫成分的协同作用[4]。

本文描述了一组利用生理相关刺激来恢复局部免疫功能的假设性方法。这些概念纯属理论性，需要在实验室模型中进行系统测试。潜在的风险包括免疫副作用（如过敏反应）和脱靶细胞毒性。所提出的策略不适用于临床应用，应仅限于受控的实验研究。

部分内容

假设

我们假设，模拟生理信号的低剂量、局部刺激可以在严重免疫抑制状态下激活先天性免疫。这种激活不会引发全身性免疫反应，从而保持整体免疫稳态。所提出的机制涉及保守的生物通路，包括模式识别受体、细胞应激反应和神经免疫接口，通过特定背景下的分子作用来实现。

通过外寄生虫触发因子控制免疫监视的激活

一种局部免疫重新激活的机制涉及来自外寄生虫的分子模式。Cimex lectularius的唾液成分具有免疫调节作用，可作为佐剂，激活TLR2、TLR4和NLRP3等先天免疫传感器。这些成分还能促进肥大细胞脱颗粒和神经肽的释放，共同模拟损伤相关分子模式（DAMPs），进而影响IL-1β的调节。

假设的局限性

所提出的方法基于临床前观察结果，但在转移到严重免疫抑制模型中的有效性证据有限。每种方法都存在一定的风险，在进行受控实验时必须加以考虑。磷脂酶A2（PLA2）及相关寄生虫肽可能具有致敏性或细胞毒性，因此需要仔细调整剂量并进行结构修饰。基于乙醇的免疫调节效果高度依赖于剂量；过量使用可能会带来风险。

假设验证

为了验证这一假设，必须在具有免疫抑制特征的临床前模型上进行结构化测试，包括患有肿瘤的动物、败血症模型和慢性病毒感染系统。对于来自寄生虫的触发因子，可以将合成或灭活的肽应用于皮肤特定区域，以评估白细胞迁移、细胞因子释放以及免疫激活的行为相关指标。应评估经过改造的磷脂酶A2（PLA2）变体。

意义

如果得到验证，所提出的局部免疫重新激活策略对免疫学和治疗开发具有重要意义。首先，可控制的生理触发因子的识别可以为开发新的免疫抑制疾病治疗方法提供基础。这类方法可以补充现有的全身性治疗方法（如基于细胞因子的疗法，例如IL-12），提供一种毒性更低的、具有空间靶向性的替代方案。

结论

该假设提出了三种不同的、可控制的生理触发因素——来自寄生虫的分子模式、轻度代谢应激和外周感觉刺激——作为在严重免疫抑制状态下局部激活免疫的潜在机制。其基本前提是，可以在不引起全身性毒性的情况下，对先天性免疫信号进行空间限制和选择性激活。尽管这一概念仍处于理论阶段，但它为相关研究提供了明确的框架。

伦理声明

本手稿仅提出假设，未报告实验结果。无需伦理批准。未来的研究将寻求适当的批准。

免责声明

本研究仅用于讨论和临床前测试，不包含任何临床指导内容。

同意书/伦理批准

由于本研究不涉及人类或动物的实验操作，因此无需伦理批准。

资金支持

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。

人工智能辅助说明

图像（图表）是通过人工智能生成的。

未引用参考文献

[5,32]。

CRediT作者贡献声明

Murad Novruzov：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、项目监督、方法学设计、实验设计、概念构建。Marziyya Mammadova：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计。Waseem Ullah Khan：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、数据管理。Ulkar Shiraliyeva：初稿撰写、方法学设计、数据分析、数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。